基于溶質(zhì)-溶劑物系分子力場(chǎng)的可控結(jié)晶行為及關(guān)鍵調(diào)控機(jī)理研究.pdf

1、結(jié)晶技術(shù)作為高效分離和純化方法，具有低能耗、純度高和選擇性好等優(yōu)勢(shì)，進(jìn)展顯著，應(yīng)用廣泛，尤其在醫(yī)藥生產(chǎn)過程中，備受重視和關(guān)注。溶液結(jié)晶是應(yīng)用最為廣泛的一種結(jié)晶技術(shù)，也是進(jìn)行藥物生產(chǎn)的主要方式。過飽和度和溶劑種類等是溶液結(jié)晶過程的核心控制要素，顯著影響產(chǎn)物的形貌和粒度分布等晶體形態(tài)學(xué)指標(biāo)，進(jìn)而決定晶體產(chǎn)品物化性質(zhì)和功能，但是，人們對(duì)晶體產(chǎn)品形態(tài)的重要性認(rèn)知不足，并未建立晶體形貌、溶質(zhì)體系和溶劑環(huán)境三者之間的關(guān)系。計(jì)算機(jī)分子模擬技術(shù)擁有快速

2、和低成本等優(yōu)點(diǎn)，研究活躍、發(fā)展迅速，已和實(shí)驗(yàn)研究并駕齊驅(qū)、同等重要。結(jié)合分子力場(chǎng)下分子動(dòng)力學(xué)模擬計(jì)算和不同溶劑中實(shí)驗(yàn)晶體制備與表征，量化溶劑環(huán)境與晶體生長(zhǎng)界面之間的相互作用，構(gòu)建基于溶劑效應(yīng)的實(shí)際晶形預(yù)測(cè)模型，建立溶質(zhì)體系、溶劑環(huán)境與晶體形貌三者之間的定性和定量關(guān)系，指導(dǎo)工業(yè)化結(jié)晶溶劑的篩選，這些工作對(duì)于全面深入了解結(jié)晶行為和晶體生長(zhǎng)過程中的關(guān)鍵調(diào)控機(jī)理具有重要的理論意義和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。
　　本論文基于溶液結(jié)晶過程，以分子模擬技術(shù)為輔

3、助，對(duì)溶質(zhì)—溶劑體系從結(jié)晶成核、晶體生長(zhǎng)、形貌預(yù)測(cè)以及層狀晶體顆粒生長(zhǎng)機(jī)理等方面開展了相關(guān)的研究工作，主要內(nèi)容如下:
　　1.深入研究了溶液過飽和度對(duì)結(jié)晶的影響。采用自然冷卻結(jié)晶法制備了不同過飽和度(0.67 kg/m3-3.2 kg/m3)條件下苯甲酸的晶體，觀察了晶體的形貌，測(cè)定了晶體的長(zhǎng)徑比隨過飽和度變化的規(guī)律。結(jié)合PCFF分子力場(chǎng)和分子動(dòng)力學(xué)模擬，預(yù)測(cè)了水溶液中不同過飽和度下苯甲酸晶形，并闡釋了晶體形貌演變和長(zhǎng)徑比變化規(guī)律

4、，模擬計(jì)算結(jié)果與實(shí)驗(yàn)制備結(jié)果吻合良好。
　　2.創(chuàng)新構(gòu)建了溶劑環(huán)境中實(shí)際晶習(xí)預(yù)測(cè)模型，定性分析了溶劑對(duì)于晶體結(jié)構(gòu)、形貌和長(zhǎng)徑比的影響。以地紅霉素為研究對(duì)象，基于其不同溶劑化物的結(jié)構(gòu)，采用附著能模型以及修正模型，預(yù)測(cè)得到了真空中理想晶習(xí)和不同溶劑中修正晶習(xí)，系統(tǒng)比較了地紅霉素溶劑化物分子結(jié)構(gòu)、理想晶習(xí)與修正晶習(xí)三者之間的關(guān)系。結(jié)合實(shí)驗(yàn)研究，利用緩慢溶劑揮發(fā)法獲得了不同溶劑中實(shí)際晶體的形貌，驗(yàn)證了該晶習(xí)預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性。
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5、.全面推廣了晶習(xí)預(yù)測(cè)修正模型及研究方法，實(shí)現(xiàn)了定量調(diào)控晶體的形貌。選擇了有機(jī)小分子苯甲酸作為研究對(duì)象，深入研究了溶劑體系對(duì)苯甲酸晶體的形貌、長(zhǎng)徑比和晶型的影響。通過分子動(dòng)力學(xué)模擬，計(jì)算了溶質(zhì)/溶劑界面相互作用，得到不同溶劑中苯甲酸晶體形貌和長(zhǎng)徑比。初步建立了不同溶劑的性質(zhì)，如極性、介電常數(shù)、溶解度、分子質(zhì)量、揮發(fā)速率和蒸汽壓等，與晶體長(zhǎng)徑比之間的關(guān)系。進(jìn)一步通過計(jì)算近20種溶劑中苯甲酸的晶習(xí)，得到了其長(zhǎng)徑比與溶劑極性、溶劑相對(duì)分子大小之

6、間的定量關(guān)系。不僅實(shí)現(xiàn)了計(jì)算機(jī)模擬輔助進(jìn)行結(jié)晶溶劑的篩選，節(jié)省實(shí)驗(yàn)成本，而且可基于長(zhǎng)徑比與溶劑性質(zhì)之間的規(guī)律，定量調(diào)控晶體生長(zhǎng)的形貌。
　　4.對(duì)于有機(jī)物系層狀晶體的形成過程和生長(zhǎng)機(jī)理進(jìn)行了深入研究。通過DMF溶劑熱法制備了多層結(jié)構(gòu)層狀地紅霉素藥物晶體顆粒，這些顆粒具有延長(zhǎng)的六棱柱狀形貌，尺寸在微米級(jí)，層數(shù)在3-15層之間。考察了溶劑熱時(shí)間對(duì)晶體形貌和層數(shù)的影響。通過單晶培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，得到了DMF溶劑中地紅霉素晶體分子結(jié)構(gòu)。結(jié)合COM