一類組蛋白去乙酰酶抑制劑抗癌藥物的合成與分析.pdf

1、本論文以開發(fā)新穎的組蛋白去乙酰酶抑制劑類抗癌藥物為主線，依據(jù)先導(dǎo)物MS-275設(shè)計了四個系列的苯甲酰胺衍生物，設(shè)計了酶結(jié)合區(qū)內(nèi)不同芳基取代、芳環(huán)上不同電性取代，酶抑制活性區(qū)內(nèi)不同活性官能團取代等。經(jīng)結(jié)構(gòu)簡化、篩選設(shè)計并合成分析了四系列苯甲酰胺類衍生物，深入討論分子結(jié)構(gòu)與HDAC抑制性和誘變細胞功能活性之間的關(guān)系。主要內(nèi)容及結(jié)論說明如下： 第一部分為苯甲酰胺衍生物合成與分析。前三系列以芳甲醇為起始原料，與1，1’-碳酰二咪唑在0～

2、10℃溫度下攪拌反應(yīng)得到?；溥虬坊钚灾虚g體，再與胺交換制得4-[N-(取代芳基－甲氧基碳酰基)-氨甲基]苯甲酸中間體，收率60～84.1％。繼與氯甲酸已酯及三乙胺在0～5℃溫度下攪拌反應(yīng)得活性酸酐中間體或與1，1'-碳酰二咪唑在0～10℃下攪拌反應(yīng)制活性?；溥虬分虚g體；兩種活性中間體都可不經(jīng)分離直接分別與鄰苯二胺或鄰氟苯胺或1,2-二氨基環(huán)己烷在室溫條件下反應(yīng)約10h，經(jīng)硅膠色譜柱分離制得目標(biāo)產(chǎn)物，收率在18-59％。通過質(zhì)譜、紫外

3、光譜、紅外光譜及核磁共振氫譜對新合成化合物結(jié)構(gòu)進行分析鑒定。第四系列則經(jīng)三步反應(yīng)得到：首先采用克努文反應(yīng)生成丙稀酸衍生物，后兩步類同前三系列合成。 第二部分為分子結(jié)構(gòu)與生物活性的構(gòu)效關(guān)系分析。結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)在酶抑制區(qū)內(nèi)活性官能團2’-氨基苯基被2’-氟苯基或2’-氨基環(huán)己烷基取代后導(dǎo)致抑制活性降低和喪失，表明2’-氨基苯基在酶抑制區(qū)的活性點部位起氫鍵或其它電性作用，該基團是產(chǎn)生抑制活性的必需條件。在疏水區(qū)芳基上取代基的電