噻二唑類(lèi)組蛋白去乙?；敢种苿┑脑O(shè)計(jì)、合成與生物活性研究.pdf

1、組蛋白去乙?；?histone deacetylases，HDACs)是廣泛存在于真核細(xì)胞中的一類(lèi)金屬蛋白酶。HDACs家族各亞型根據(jù)結(jié)構(gòu)分為HDACsⅠ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ亞族，其中HDACsⅠ、Ⅱ和Ⅳ亞族屬于Zn2+依賴(lài)性蛋白酶，HDACsⅢ亞族需要NAD+發(fā)揮作用。HDACs主要通過(guò)催化組蛋白底物和非組蛋白底物的去乙?；磻?yīng)調(diào)控基因表達(dá)、影響蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性和結(jié)合作用等。
　　 HDACs各亞型在許多種癌癥中過(guò)度表達(dá)及其在癌細(xì)胞的

2、周期、分化、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移和血管生成過(guò)程中發(fā)揮的重要作用，證明HDACs與癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。組蛋白去乙?；敢种苿╤istone deacetylase inhibitors，HDACi）能夠有效地抑制癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞分化和凋亡?，F(xiàn)有Vorinostat和Romidepsin被FDA批準(zhǔn)上市用于治療皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤和總計(jì)22個(gè)HDACi進(jìn)入臨床抗癌研究階段，因此近年來(lái)HDACi已成為抗癌新藥研發(fā)的熱點(diǎn)。
　　

3、 根據(jù)已有HDACs的晶體結(jié)構(gòu)和HDACi的化學(xué)結(jié)構(gòu)得出HDACi的藥效團(tuán)模型：Zn2+螯合基團(tuán)和酶表面識(shí)別區(qū)域通過(guò)連接區(qū)域相連接。根據(jù)Zn2+螫合基團(tuán)可將HDACi分為異羥肟酸類(lèi)、2-氨基苯胺甲酰類(lèi)、酰胺類(lèi)、親電子酮類(lèi)、硫醇類(lèi)、α-巰基酮類(lèi)、硫脲類(lèi)、三硫代碳酸酯類(lèi)和硼酸類(lèi)等。
　　 本課題通過(guò)對(duì)新近報(bào)道的HDAC2的X射線晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道的對(duì)HDACsⅠ和Ⅱ亞族和胰腺癌細(xì)胞增殖的抑制活性較好的異噁唑類(lèi)HDACi，

4、通過(guò)生物電子等排原理，以2-氨基-1，3，4-噻二唑結(jié)構(gòu)代替異噁唑結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)了一系列新型化合物。在目標(biāo)化合物的合成過(guò)程中，我們對(duì)2-氨基-1，3，4-噻二唑衍生物的合成方法進(jìn)行了認(rèn)真分析研究，選用氨基硫脲與苯甲酸、苯乙酸或3-苯丙酸等羧酸以三氯氧磷為脫水劑進(jìn)行反應(yīng)，集酰鹵生成、酰胺縮合和成環(huán)反應(yīng)于一鍋法反應(yīng)，簡(jiǎn)化操作，提高產(chǎn)率。上述反應(yīng)得到的不同取代的2-氨基-1，3，4-噻二唑結(jié)構(gòu)與各種長(zhǎng)度的脂肪二酸發(fā)生縮合，最后轉(zhuǎn)化成異羥肟酸。

5、>　　 合成過(guò)程共得到40個(gè)新化合物，其中目標(biāo)化合物22個(gè)，新中問(wèn)體18個(gè)，均通過(guò)核磁共振氫譜、電噴霧質(zhì)譜或高分辨質(zhì)譜等方法進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證。采用HDACs試劑盒對(duì)所有目標(biāo)化合物進(jìn)行初步活性篩選，結(jié)果顯示多數(shù)噻二唑類(lèi)異羥肟酸衍生物對(duì)HDACs有較好的抑制作用，其中化合物6i、6d、6j、6n、6m、60和6k抑制HDACs的活性與SAHA相當(dāng)，IC50值均在0.5μM以下。上述結(jié)果說(shuō)明，1，3，4-噻二唑基團(tuán)與異羥肟酸基團(tuán)之間有5或6個(gè)