以組蛋白去乙?；笧榘悬c(diǎn)的硼酸類抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究.pdf

1、全球每年有700萬以上的人死于癌癥，其中我國就有180多萬。我國的癌癥發(fā)病率與英國、美國、法國接近，且呈逐年上升趨勢，然而其治愈率卻不到13％。目前大部分抗腫瘤藥物呈現(xiàn)出毒副作用大和療效低的特點(diǎn)，因此開發(fā)高選擇性和療效顯著的新型藥物是目前抗腫瘤藥物研究的重點(diǎn)。
　　 組蛋白去乙?；福╤istonedeacetylases，HDACs）作為新型抗腫瘤藥物靶點(diǎn)為開發(fā)高選擇性藥物提供了新的途徑。最近十年，組蛋白去乙?；敢种苿┮蛘{(diào)節(jié)

2、正常細(xì)胞和癌細(xì)胞中組蛋白乙酰化和去乙?；降闹匾饔枚艿綇V泛的關(guān)注。組蛋白抑制劑主要是通過誘導(dǎo)組蛋白高度乙?；瑥亩_(dá)到調(diào)控基因表達(dá)，抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其分化和凋亡的目的，進(jìn)而在臨床上表現(xiàn)出抗腫瘤的療效。SAHA是第一個被FDA批準(zhǔn)上市的HDAC抑制劑，臨床上主要用于皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)患者的治療。通常的HDAC抑制劑主要由疏水識別部分、連接基團(tuán)和鋅離子螯合基團(tuán)三部分組成。HDAC抑制劑按鋅離子螯合基團(tuán)不同可分為脂肪羧酸類、

3、異羥肟酸類、苯胺類、環(huán)四肽類、硫醇類、親電子酮類等。最近有報道利用硼酸作為鋅離子螯合基團(tuán)設(shè)計(jì)新型HDAC抑制劑對HDAC1、HDAC2、HDAC6和HDAC8四個亞型的IC50具有很強(qiáng)的抑制活性。同時，對癌細(xì)胞HBC-5、SNB-78、DMS114、LOX-IMVI、SK-OV-3、MKN45、PC-3等均顯示出比SAHA更好的抑制活性。
　　 基于這一發(fā)現(xiàn)，結(jié)合本課題組長期從事硼酸類化合物的研究，我們設(shè)計(jì)了兩個系列以硼酸為鋅離

4、子螯合基團(tuán)的HDAC抑制劑。系列1以引入各種取代的苯磺酰胺和三個碳鏈的烷基硼酸結(jié)構(gòu)為主，共合成7個目標(biāo)化合物，其中化合物1g對HCT116細(xì)胞顯示出較好的抑制活性。系列2主要是以R306465這一進(jìn)入臨床Ⅰ期研究的化合物為先導(dǎo)化合物，將嘧啶異羥肟酸替換為苯基硼酸而設(shè)計(jì)的HDAC抑制劑，該系列共目標(biāo)化合物13個。本論文共計(jì)合成新化合物36個，其中目標(biāo)化合物20個，新中間體16個。所有目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)均經(jīng)核磁共振和質(zhì)譜確證。針對目標(biāo)化合物進(jìn)行