基于L-α-氨基辛二酸的組蛋白去乙?；敢种苿┖铣杉吧锘钚?pdf

1、組蛋白乙酰化是非常重要的一種與DNA復(fù)制以及基因活化相關(guān)的轉(zhuǎn)錄后修飾，它是由兩種相互拮抗酶組蛋白去乙?；?Histone Deacetylases，HDACs)和組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(Histone Acetyl Transferases，HATs)共同調(diào)節(jié)的可逆過程。HDACs與細胞周期、轉(zhuǎn)錄調(diào)控以及細胞凋亡相關(guān)，當(dāng)細胞和組織中的一些HDACs過度表達時，細胞周期調(diào)控基因的正常表達就會受到破壞，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。組蛋白去乙?；敢种苿?

2、Histone Deacetylase Inhibitors，HDACIs)通過抑制過度表達的HDACs，使組蛋白N端殘基的乙?；揎椈謴?fù)到正常水平，從而通過相關(guān)調(diào)控誘導(dǎo)腫瘤細胞分化與凋亡。HDACIs結(jié)構(gòu)中具有相同功能區(qū)域:金屬結(jié)合區(qū)、連接區(qū)和表面識別區(qū)。通過對不同功能區(qū)域進行修飾獲得更多的HDACIs衍生物，從而篩選出對腫瘤細胞具有特異性的抑制劑。本論文結(jié)合分子對接方法對一系列新型HDACIs進行設(shè)計與合成，并對HDACIs與酶的作

3、用機制進行了初步的分析。
　　根據(jù)在美國上市用來治療T-細胞淋巴瘤的HDACIs類抗癌藥品SAHA的結(jié)構(gòu)和作用機理，本論文基于L-a-氨基辛二酸結(jié)構(gòu)設(shè)計了金屬結(jié)合區(qū)為異羥肟酸、短鏈脂肪酸和單酰胺的HDACIs系列，通過替換表面識別區(qū)域的疏水性基團，考察HDACIs的抑制活性與結(jié)構(gòu)關(guān)系。本實驗采用液相合成法合成了短鏈脂肪酸系列化合物3a-3h，異羥肟酸系列化合物5a-5c和單酰胺系列化合物6d-6f。高效液相色譜、質(zhì)譜和核磁共振確定

4、合成化合物的結(jié)構(gòu)。
　　合成的14個目標(biāo)化合物3a-3h，5a-5c和6d-6f對HDAC1和HDACs的抑制活性結(jié)果顯示，化合物5a-5c和6d-6f對酶的抑制水平均在納摩爾級。MTT法檢測目標(biāo)化合物對人乳腺癌細胞(MCF-7)、人宮頸癌細胞(Hela)和人肝癌細胞（hepG2和SMMC-7721）的抗增殖活性，表明異羥肟酸系列化合物5a-5c對腫瘤細胞顯示出更好的抑制活性，而化合物5a-5c和6d-6f對肝癌細胞hepG2的抑

5、制活性要好于SMMC-7721細胞。在100μM時，短鏈脂肪酸系列化合物對SMMC-7721細胞的抑制作用顯著，與其它種類細胞相比大約提高了25％左右。
　　為了考察抑制劑與酶相互作用特點，我們選擇HDAC2進行了分子對接。所有的化合物與HDAC2的作用方式相似，5個亞甲基的連接區(qū)很好的占據(jù)了酶的活性口袋通道，抑制劑與酶表面形成了很好的疏水作用和氫鍵。在表面識別區(qū)的C-端引入1-萘胺基團增強了抑制劑與酶的作用，通過分子對接可知，引