新型組蛋白去乙?；敢种苿┫葘?dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化.pdf

1、賴氨酸殘基的乙?；腿ヒ阴；且粚赡娴牡鞍踪|(zhì)翻譯后的修飾過程，催化該可逆過程的分別是組蛋白去乙?；?histone deactylase，HDAC)和組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(histone acetyltransferase，HAT)。HAT和HDAC通過協(xié)同作用，共同決定底物蛋白的乙?；潭龋M(jìn)而調(diào)控細(xì)胞內(nèi)眾多的理化過程，如蛋白的結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)，信號傳導(dǎo)和基因表達(dá)等。研究表明，HDAC的異常導(dǎo)致組蛋白乙酰化水平異常，這與癌癥的發(fā)生與發(fā)展有密

2、切的關(guān)系。組蛋白去乙?；敢种苿┠軌蛲ㄟ^抑制組蛋白的過度去乙?；?，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，抑制增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。因此，以組蛋白去乙?；笧榘悬c(diǎn)，設(shè)計(jì)合成抗腫瘤藥物具有廣闊的前景。辛二酰苯胺異羥肟酸(Subereyl anlide hydroxamic acid，SAHA)是第一個(gè)上市的用于治療癌癥的組蛋白去乙?；敢种苿?HDACi)。
　　 本課題組先前利用“click"化學(xué)設(shè)計(jì)合成了一系列具有新型結(jié)構(gòu)的HDAC抑制劑，體外藥

3、效測試篩選出先導(dǎo)化合物NSC746457，活性和SAHA相當(dāng)。本課題將傳統(tǒng)的藥物設(shè)計(jì)和計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)相結(jié)合，以簡化衍生物的合成方法和提高化合物的成藥性為目標(biāo)，對先導(dǎo)化合物NSC746457進(jìn)行三輪結(jié)構(gòu)優(yōu)化。
　　 首輪的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)優(yōu)化，在NSC746457的亞甲基上引入了支鏈結(jié)構(gòu)；第二輪的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)優(yōu)化，在亞甲基上引入手性支鏈結(jié)構(gòu)的同時(shí)，用苯并五元雜環(huán)的結(jié)構(gòu)替代NSC746457中的苯乙烯基團(tuán)。兩輪結(jié)構(gòu)優(yōu)化共設(shè)計(jì)了三十多個(gè)個(gè)衍生

4、物，本論文獨(dú)立完成了首輪優(yōu)化中的7個(gè)衍生物，并對這兩輪結(jié)構(gòu)優(yōu)化所篩選出的化合物NK-1進(jìn)行了放大合成，以用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。相較于NSC746457，NK-1的體外藥效活性提高了近一個(gè)數(shù)量級；在裸鼠的移植瘤抑制試驗(yàn)中，NK-1在30mg/kg/day的劑量上有效，明顯優(yōu)于同劑量的SAHA治療效果。以NK-I為母體化合物，設(shè)計(jì)了12個(gè)衍生物，已完成了9個(gè)化合物；該輪結(jié)構(gòu)優(yōu)化位點(diǎn)為NK-1的苯環(huán)結(jié)構(gòu)，綜合考慮其對藥效和藥代的影響，在苯環(huán)上引入