以組蛋白去乙?；笧榘悬c的異羥肟酸類小分子抑制劑的設計、合成及生物活性研究.pdf

1、組蛋白去乙?；?histone deacetylases，HDACs)是一類細胞內的金屬蛋白酶，對染色體的結構修飾和基因表達調控發(fā)揮著重要的作用。在癌細胞中，HDACs的過度表達導致組蛋白與DNA結合力增加使染色體發(fā)生異常變構。與此同時，細胞周期抑制因子p21wAF1/CIP1的表達被抑制，腫瘤抑制因子p53的穩(wěn)定性和與DNA結合的能力下降，而缺氧誘導因子(Hypoxia induciblefactor-1，HIF-1)和血管內皮生長

2、因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)表達量升高。研究發(fā)現(xiàn)，抑制HDACs的活性能有效的抑制癌細胞增殖，誘導細胞周期停滯和促進細胞凋亡，因此，HDACs成為抗癌藥物設計的新靶點，開發(fā)HDACs抑制劑(HDACi)被視為腫瘤治療一個有效的策略。
　　 異羥肟酸類小分子HDACi是近年來備受重視的一類HDACi，在體內和體外均顯示出良好的抗腫瘤活性。2006年美國FDA批準了第一個異羥

3、肟酸類HDACi-SAHA(通用名：Vorinostsat，商品名：Zolinza)用于治療皮膚T細胞淋巴癌。隨后，越來越多的HDACi陸續(xù)進入臨床用于治療和輔助治療結腸癌、肺癌等實體瘤以及白血病、淋巴癌等血液系統(tǒng)的惡性腫瘤。
　　 本論文主要包括以下兩部分：
　　 PartA：新的肉桂酰胺類HDACi的設計和合成。本研究以HDACs為靶點，以文獻報道在體內外有較好的抗腫瘤活性的肉桂酰胺類異羥肟酸為先導化合物，借助于計算

4、機輔助藥物設計軟件Sybyl7.0，結合電子等排原理，設計了一系列新型的肉桂酰胺類衍生物，經酯化、Williamson醚化、皂化、縮合4步反應共合成了20個未見文獻報道的新化合物，化學結構經IR、1HNMR、ESI-MS的波譜確證。通過體外抑酶活性檢測和抗腫瘤細胞增殖試驗發(fā)現(xiàn)了化合物4d和4n具有較好的活性。
　　 Part B：苯丙酰胺類衍生物抑制HDAC活性的構效關系研究：根據HDACs靶點結構和已有小分子抑制劑的構效關系，

5、進行合理藥物設計。我們將苯丙酸衍生物分別與5種不同的氨基酸(Gly，β-Ala，γ-GABA，對氨基苯甲酸和間氨基苯甲酸)拼合相接構建不同的分子骨架，再將末端羧基轉化為異羥肟酸形成Zn2+鏊合結構域，從而設計與合成了一系列苯丙酰胺類異羥肟酸化合物。通過體外抑酶活性的研究比較發(fā)現(xiàn)，對位取代的苯甲酰胺類小分子化合物9d和9i活性最好。基于化合物9d和9i的母核結構—N-羥基-4-(3-苯丙氨基)苯甲酰胺(HPPB)，我們以HPPB為模板，以