(S)-2-苯基-2-(苯磺酰胺)乙酰胺類組蛋白去乙酰化酶抑制劑的研發(fā).pdf

1、表觀遺傳修飾，包括DNA和組蛋白的修飾，在正常細胞轉變?yōu)閻盒阅[瘤細胞的過程中起著極其重要的作用，對腫瘤的預防檢測和治療都有著極其重要的意義。其中，組蛋白去乙?；?HDACs)通過催化染色體組蛋白賴氨酸殘基N端的去乙?；?，使DNA與組蛋白緊密結合，從而抑制基因的表達來發(fā)揮其表觀遺傳學功能。目前，在人體中已經發(fā)現(xiàn)了18種HDACs亞型。由于不同亞型的HDACs的作用靶點及生物活性大不相同，研發(fā)高效、低毒的亞型選擇性HDAC抑制劑(HDAC

2、Is)已成為國內外表觀遺傳領域的抗腫瘤藥物研究熱點之一。
　　大部分的HDACIs可以用一種藥效團模型來描述，該藥效團模型包括三個必需結構:能夠深入活性位點的Zn2+螯合基團(ZBG);能夠與活性位點表面的疏水性氨基酸殘基穩(wěn)固結合的表面識別區(qū)域（Cap）;能夠將ZBG和Cap連接起來的疏水性長鏈(Linker)。迄今為止，越來越多的新型HDACIs被合成或從天然產物中分離并形成一個龐大的化合物庫，許多也進入了不同的臨床研究階段。其

3、中有四個HDACIs已被美國食品藥品監(jiān)局管理局(FDA)批準上市，其中三個屬于異羥肟酸類HDACIs。此外，ClassⅠ選擇性抑制劑西達本胺(CS055)也被我國FDA批準上市用于治療復發(fā)或難治型外周T細胞淋巴瘤。
　　隨著研究的不斷深入，研究人員發(fā)現(xiàn)含有分支的Cap group可加強HDACI與活性位點表面氨基酸殘基的疏水性作用，此類化合物大多具有良好的HDACs抑制活性，有些還可以增強化合物的亞型選擇性。在本課題組的前期工作中

4、設計合成了三類含有L-苯甘氨酸類Cap group的HDACIs，它們均表現(xiàn)出良好的體內外抗腫瘤活性。本研究課題將以上研究成果結合Daniel Delorme和Ivars Kalvinsh等人的發(fā)現(xiàn)，以磺酰胺連接N-羥基肉桂酰胺作為linker和ZBG，設計合成了一系列以L-苯甘氨酸衍生物作為Cap group的異羥肟酸類HDACIs，并且研究分支型Cap上不同取代基對HDACs抑制活性和亞型選擇性的影響。
　　在本論文研究中，我

5、們共設計合成20個新型化合物，結構均經過高分辨質譜、核磁共振氫譜等手段確證。我們以SAHA和PXD101為陽性對照藥對目標化合物進行了初步抗腫瘤活性研究和構效關系評價。研究發(fā)現(xiàn)，大多數目標化合物都表現(xiàn)出了與對照藥SAHA相當的酶抑制活性，其中10k，10r和10s對HDACs的抑制活性優(yōu)于SAHA，并與PXD101相當。同時，這幾個化合物也表現(xiàn)出了一定體外抗腫瘤細胞增殖活性，雖然與對照藥SAHA處于同一數量級，但是距離對照藥PXD101