ACE抑制劑重要中間體的合成及不對稱Michael反應(yīng)的研究.pdf

1、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor,ACEI)是近年來發(fā)展迅速的一類心血管藥物,由于其獨特的藥理作用和良好療效,成為WHO推薦的一類抗高血壓藥物.其中N-羧烷基二肽型ACEI較有發(fā)展前途.該論文對該類化合物的常用中間體(1)的合成方法進(jìn)行了改進(jìn)性試驗,避免了使用芐酯或叔丁基酯進(jìn)行丙氨酸酯化,減少了反應(yīng)的復(fù)雜性,簡化了后處理方法.在合成(1)中采用了堿金屬保護(hù)下的Mich

2、ael加成反應(yīng),利用含N個手性碳原子的a-氨基酸分子,通過加成反應(yīng),可得到含有N+1個不對稱碳原子的化合物.并利用新生成的手性化合物在反應(yīng)溶劑中的溶解度差別,分出了以(S,S)構(gòu)型為主的產(chǎn)物,克服了脫保護(hù)基和拆分條件復(fù)雜繁瑣問題.同時還首次提出內(nèi)鹽生成問題,糾正文獻(xiàn)提出的不確切結(jié)論.在不對稱的Michael加成反應(yīng)研究方面,首先對其它氨基酸與苯甲?；┧嵋阴サ倪~克爾加成反應(yīng)進(jìn)行了研究,提出了新的純化方法,提高了產(chǎn)品純度,合成出兩個系列

3、八種新的不對稱加成產(chǎn)物,其中五種化合物經(jīng)過元素分析、紅外、核磁及質(zhì)譜分析確認(rèn)了結(jié)構(gòu).另外三種因無合適溶劑不易溶解而未作結(jié)構(gòu)確證.該方法不但可以應(yīng)用于ACEI類藥物中間體的制備,而且是一種簡單有效的增加不對稱碳原子數(shù)量、延長碳鏈的重要方法.在此基礎(chǔ)上,又對取代的苯甲?；┧嵋阴ヅc氨基酸的邁克爾加成反應(yīng)做了進(jìn)一步的研究,就苯環(huán)上帶有不同的取代基對該類Michael反應(yīng)的影響得到初步結(jié)論,即苯環(huán)帶有供電子基的被加成物可導(dǎo)致產(chǎn)物收率降低.在進(jìn)