腦脊液酸堿失衡在高原腦功能障礙發(fā)生中的作用及機(jī)制.pdf

1、高原環(huán)境對人體有較大的影響。平原人快速進(jìn)入海拔3000m以上的高原后，往往會(huì)發(fā)生程度不等的急性病理生理反應(yīng)，輕者稱為急性高原病(acutemountainsickness,AMS)，重者稱為高原腦水腫(highaltitudecerebraledema,HACE)，從而威脅進(jìn)入高原人群的生命安全。AMS和HACE是高原腦功能障礙的兩種表現(xiàn)形式，對其研究已有百年的歷史，缺氧被認(rèn)為是AMS和HACE的觸發(fā)因子，病變過程發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但

2、其確切的發(fā)病機(jī)制依然不很清楚。 腦脊液(cerebrospinalfluid,CSF)酸堿內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定對維持大腦功能是十分重要的。CSF酸堿內(nèi)環(huán)境紊亂，必然導(dǎo)致腦細(xì)胞功能改變。研究表明，肺性腦病與CSF酸堿失衡密切相關(guān)。那么，高原腦功能障礙是否存在CSF酸堿紊亂，CSF酸堿失衡是否參與了高原腦功能障礙的形成，目前尚無文獻(xiàn)報(bào)道。本研究將模擬不同的海拔高度，復(fù)制犬高原腦功能障礙的動(dòng)物模型，探討CSF酸堿失衡在高原腦功能障礙發(fā)生中的作

3、用和機(jī)制，為高原腦功能障礙的防治提供新的有效途徑。 研究內(nèi)容:1.建立犬高原腦功能障礙的動(dòng)物模型：利用大型低壓艙以3m/s的速度將健康成年犬送至模擬海拔4500m和5000m高度，持續(xù)3d。觀察不同海拔高度實(shí)驗(yàn)犬CSF壓力、腦組織含水量及腦組織病理改變。 2.監(jiān)測不同海拔高度實(shí)驗(yàn)犬動(dòng)脈血和CSF酸堿參數(shù)變化，探討在不同海拔高度實(shí)驗(yàn)犬動(dòng)脈血和CSF酸堿變化特點(diǎn)及酸堿失衡類型。 3.檢測不同海拔高度實(shí)驗(yàn)犬海馬CA1區(qū)

4、Na+，K+-ATP酶、SOD活性及MDA含量的變化，研究腦細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能的改變。 4.應(yīng)用原位雜交技術(shù)檢測不同海拔高度實(shí)驗(yàn)犬海馬CA1區(qū)AE3mRNA表達(dá)變化，探討其在高原腦功能障礙發(fā)生中的作用。 5.觀察不同海拔高度實(shí)驗(yàn)犬分別吸入950ml/LO2、30ml/LCO2及950ml/LO2+30ml/LCO2混合氣后上述各項(xiàng)指標(biāo)的變化，探討其對高原腦功能障礙的治療作用，為高原腦功能障礙的防治提供新的有效途徑。

5、 結(jié)果:1.實(shí)驗(yàn)犬在模擬海拔4500m的高原環(huán)境中持續(xù)3d后，pHa和CSFpH值均高于平原正常對照組，PaO2、PaCO2、HCO3-和CSFPO2、CSFPCO2、CSF[HCO3-]均低于平原正常對照組，但CSF[HCO3-]下降幅度較小，表現(xiàn)為CSFpH和CSF[HCO3-]相對增高，CSF呼吸性堿中毒和代謝性堿中毒。這種變化在模擬海拔5000m的高原環(huán)境中更大，與平原正常對照組比較差異顯著。 2.實(shí)驗(yàn)犬在模擬海拔450

6、0m和5000m的不同高度，顱內(nèi)壓分別為15.48cmH2O和17.33cmH2O，明顯高于平原正常對照組(8.76cmH2O)；腦組織含水量分別為79.24％和80.67％，亦明顯高于平原正常對照組(74.54％)，有顯著性差異；對犬腦組織進(jìn)行HE染色并光鏡觀察顯示腦水腫改變，5000m較4500m更嚴(yán)重。 3.在模擬海拔4500m的高原環(huán)境下，實(shí)驗(yàn)犬海馬CA1區(qū)Na+，K+-ATP酶、SOD活性明顯下降，MDA含量明顯上升，

7、與平原正常對照組比較，有顯著性差異，這種變化在模擬海拔5000m的高原環(huán)境上更明顯。 4.原位雜交結(jié)果顯示：與平原正常對照組相比，在模擬海拔4500m的高原環(huán)境下實(shí)驗(yàn)犬海馬CA1區(qū)AE3mRNA表達(dá)下降，5000m時(shí)下降更甚。 5.實(shí)驗(yàn)犬在模擬海拔4500m和5000m的高原環(huán)境下，與空白對照組比較，單獨(dú)吸入30ml/LCO2后，ICP、BWC及腦水腫無改善，pHa和CSFpH均降低，HCO3-、PaCO2和CSF[HC

8、O3-]、CSFPCO2明顯提高，SaO2、PaO2和CSFSO2、CSFPO2無變化；單獨(dú)吸入950ml/LO2后，ICP和BWC明顯下降，腦水腫減輕，SaO2、PaO2和CSFSO2、CSFPO2得到提高，pHa、PaCO2、HCO3-和CSFpH、CSF[HCO3-]、CSFPCO2的改善不明顯；而30ml/LCO2和950ml/LO2結(jié)合則既使PaO2、PaCO2、HCO3-和CSFPO2、CSFPCO2、CSF[HCO3-]得

9、到提高，又使pHa、CSFpH及ICP和BWC降低，腦水腫亦明顯減輕。 6.實(shí)驗(yàn)犬在模擬海拔4500m和5000m的高原環(huán)境下，與空白對照組比較，單獨(dú)吸入950ml/LO2后海馬CA1區(qū)MDA水平明顯下降而SOD和Na+，K+-ATP酶活性則明顯上升，這種變化在吸入30ml/LCO2+950ml/LO2混合氣后更顯著，而單獨(dú)吸入30ml/LCO2則無明顯差異。 7.實(shí)驗(yàn)犬在模擬海拔4500m和5000m的高原環(huán)境下，與空

10、白對照組比較，單獨(dú)吸入950ml/LO2和吸入30ml/LCO2+950ml/LO2混合氣后犬海馬CA1區(qū)AE3mRNA表達(dá)升高，混合氣組較氧氣組升高明顯，而單獨(dú)吸入30ml/LCO2后無明顯差異。 結(jié)論:1.成功復(fù)制了高原腦功能障礙的動(dòng)物模型。 2.在高原缺氧環(huán)境下通氣反應(yīng)增強(qiáng)是機(jī)體代償適應(yīng)的首要環(huán)節(jié)，CSF酸堿失衡是高原腦功能障礙發(fā)生中的一個(gè)重要因素，對腦組織損害的核心問題可能是CSFPCO2的下降和堿中毒。

11、 3.在高原缺氧環(huán)境下，機(jī)體內(nèi)氧化—抗氧化系統(tǒng)之間的平衡狀態(tài)被破壞，ROS生成增多，使腦細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的完整性受損，血-腦屏障破壞，血管通透性增加，腦水腫形成。因此，高原腦功能障礙可能因氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)而加重。 4.AE3作為神經(jīng)元細(xì)胞膜上的一種主要氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)載體，其在高原缺氧和呼吸性堿中毒時(shí)表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致Cl-/HCO3-交換功能降低，引起CSF[HCO3-]濃度相對升高及CSF堿中毒。吸入950ml/LO2和30ml/LCO2+