Celecoxib和Sorafenib對肝臟血流灌注及肝腫瘤血流灌注影響的相關(guān)影像學(xué)研究.pdf

1、原發(fā)性肝癌是嚴(yán)重威脅人類健康的惡性腫瘤，發(fā)病率及病死率逐年升高。現(xiàn)有治療手段僅能在部分早期患者得到理想療效。介入TACE術(shù)是無法手術(shù)切除及術(shù)后復(fù)發(fā)肝癌患者首選治療方式，但長期療效欠佳，亟待解決。TACE術(shù)后復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的機制，可能與TACE術(shù)后肝臟及腫瘤組織缺氧導(dǎo)致VEGF表達(dá)增加，進(jìn)而促使腫瘤新生血管增加有關(guān)。目前研究熱點分子靶向藥物的治療機理正是針對這點。大部分肝癌患者有不同程度肝硬化基礎(chǔ)，分子靶向藥物阻止腫瘤新生血管形成的同時是

2、否也抑制肝硬化肝臟的新生血管形成，并造成肝臟血流灌注的改變，進(jìn)而影響肝功能？另外TACE術(shù)后肝臟VEGF表達(dá)的變化情況與CT灌注的聯(lián)系，在應(yīng)用了分子靶向藥物后變化又是如何？本研究針對上述問題，以CT灌注方法結(jié)合免疫組化來進(jìn)行分析和評價應(yīng)用分子靶向藥物對正常肝臟、肝硬化及肝腫瘤TACE術(shù)后血流灌注的改變，并針對以前動物實驗中肝VX2轉(zhuǎn)移瘤建模及后繼肝動脈插管技術(shù)進(jìn)行了改進(jìn)，減少原有肝臟腫瘤模型建立時的并發(fā)癥，有利于動物實驗的進(jìn)行和對臨床實

3、踐的模擬。 目的： 探討CT導(dǎo)引下穿刺法建立肝臟腫瘤動物模型和經(jīng)胃十二指腸動脈逆行肝動脈插管法在動物實驗的應(yīng)用。 材料和方法： 47只新西蘭大白兔，行CT導(dǎo)引下肝穿刺VX2瘤種植；26只兔VX2肝瘤模型經(jīng)胃十二指腸動脈逆行肝動脈插管行造影和栓塞。 結(jié)果： 47只兔中36只肝內(nèi)種植腫瘤成功，其中2只兔出現(xiàn)肝內(nèi)兩個病灶，另7只兔未發(fā)現(xiàn)肝臟內(nèi)及腹腔內(nèi)出現(xiàn)腫瘤；2只兔在肝臟包膜外和腹壁之間發(fā)現(xiàn)腫瘤

4、；2只兔肝內(nèi)未發(fā)現(xiàn)腫瘤形成，但腸系膜及大網(wǎng)膜發(fā)現(xiàn)大片腫瘤形成。CT導(dǎo)引下肝葉穿刺VX2瘤種植法成功率為76.6％。26只兔行開腹胃十二指腸動脈逆行肝動脈插管造影和栓塞術(shù)，成功22例，分別有2只兔因術(shù)中胃十二指腸動脈離斷及1只兔由于導(dǎo)管強行進(jìn)入引起肝固有動脈損傷性血管瘤形成，致使手術(shù)無法繼續(xù)進(jìn)行；另有1只兔因過度栓塞于術(shù)后第一天死亡。此技術(shù)成功率為84.6％。 結(jié)論： CT導(dǎo)引下穿刺種植肝VX2腫瘤法和胃十二指腸動脈逆行

5、肝動脈插管法均在動物實驗中能夠得到理想的實驗結(jié)果，是介入放射學(xué)方法在動物實驗中的新應(yīng)用，值得推廣。 目的： 評價celecoxib和sorafenib對正常大鼠肝臟及肝硬化大鼠肝臟血流灌注的影響。 材料與方法： 雄性清潔級SD大鼠75只，隨機分為A組(n=14)為藥物組，B組(n=14)為肝硬化組，C組(n=47)為肝硬化+藥物組。A、C兩組內(nèi)分為celecoxib和sorafenib兩層。B、C兩組大鼠

6、以CCl4+高膽固醇及無水乙醇飲食法形成肝硬化模型。成模后分別與第21天行CT灌注掃描。第21天取血行生化檢驗。所有動物于第21天處死，肝臟行普通病理及免疫組化，觀測MVD及VEGF。 結(jié)果： celecoxib和sorafenib對正常大鼠肝臟血流灌注和組織無明顯影響。B組大鼠肝硬化成模12只，其中肝硬化早期5只，中期3只，晚期4只：C組大鼠肝硬化成模42只，早期17只，中期15只，晚期10只。CC組大鼠總肝灌注量較

7、B組大鼠增加，門脈灌注量有所增加，MVD和VEGF較B組大鼠無明顯改變。CS組大鼠肝硬化程度與B組近似，但門脈灌注量較B組大鼠有下降，以肝硬化晚期為著，晚期總肝灌注量出現(xiàn)下降趨勢，MVD及VEGF表達(dá)明顯減少。 結(jié)論： 兩種藥物對正常肝臟血流灌注無明顯影響。COX—2抑制劑干預(yù)的肝硬化大鼠總肝灌注量及門靜脈血流灌注量均有所增加，和對照組對比有統(tǒng)計學(xué)差異。CC組內(nèi)不同時期肝硬化大鼠的肝臟灌注無明顯差異。Sorafenib干

8、預(yù)的肝硬化大鼠總肝灌注量和門靜脈灌注量均有減少，尤在肝硬化晚期為著，MVD和VEGF表達(dá)均明顯下降。 目的： 評價celecoxib及sorafenib結(jié)合TAE術(shù)對兔VX2肝腫瘤的療效和肝臟血流灌注的影響 材料與方法： 36只兔VX2肝腫瘤動物隨機分為三組，A組為藥物干預(yù)組(n=10)，組內(nèi)再分為AC組(n=5)和AS組(n=5)，分別喂食celecoxib和sorafenib；B組為單純TAE組(n=

9、8)；C組為TAE+藥物組(n=18)，組內(nèi)再分為CC組(n=9)和CS組(n=9)，分別在TAE術(shù)后喂養(yǎng)celecoxib和sorafenib。 A組動物分別在喂藥前1天、喂藥后第1、15天行CT灌注掃描。A組動物在行第二次CT灌注掃描后處死，肝臟行普通病理及免疫組化。 B、C組動物共26只，均行經(jīng)胃十二指腸動脈逆行肝動脈插管造影及栓塞術(shù)。B、C組動物在TAE術(shù)后第1、15天行CT灌注掃描。B、C組動物在TAE術(shù)后

10、第15天處死，肝臟行普通病理及免疫組化檢查。 結(jié)果： B、C組共26只兔行經(jīng)胃十二指腸動脈逆行插管肝動脈造影及栓塞術(shù)，其中22只兔取得成功，成功率約為84.6％。 AC組動物肝臟CT灌注呈肝動脈血流灌注量增加，總肝灌注量增加。第1天和第15天無明顯差異。瘤周肝組織內(nèi)VEGF表達(dá)強烈，瘤內(nèi)VEGF較弱。 AS組動物第1天肝臟各灌注參數(shù)與服藥前無明顯改變，但在第15天總肝灌注量增加，肝動脈灌注量增加。門

11、脈灌注量無明顯改變。瘤周肝組織內(nèi)VEGF表達(dá)強，較AC組明顯減弱。 B組動物TAE術(shù)后第一天，肝動脈灌注量及總肝灌注量下降，門脈灌注量改變不明顯。第十五天肝動脈灌注量較第一天明顯恢復(fù)，總肝灌注量接近正常。瘤內(nèi)VEGF也有表達(dá)，較瘤周弱，但第15天較前明顯表達(dá)增加。 CC組動物TAE術(shù)后第一天肝動脈灌注量及門脈灌注量有所下降，均比B組第一天輕微。在第十五天肝動脈灌注量基本恢復(fù)術(shù)前水平，總肝灌注量無明顯改變。

12、CS組動物術(shù)后第一天肝動脈灌注量明顯下降，總肝灌注量下降，門脈灌注量無明顯改變。第十五天肝動脈灌注量增加，總肝灌注量回復(fù)術(shù)前水平，門脈灌注量較前明顯下降。瘤周肝組織及瘤內(nèi)VEGF及MVD較前幾組動物明顯減少。 結(jié)論： TAE術(shù)后肝動脈灌注量和總肝灌注量明顯下降。TAE術(shù)后晚期肝動脈灌注量與總肝灌注量較前恢復(fù)。 COX—2抑制劑在TAE術(shù)早期可減少肝動脈灌注量和總肝灌注量的下降程度，有統(tǒng)計學(xué)差異。但在晚期肝動脈

13、灌注量和總肝灌注量基本恢復(fù)，提示COX-2抑制劑可在TAE術(shù)后早期應(yīng)用減少TAE對肝臟的損傷，遠(yuǎn)期無明顯抑制VEGF表達(dá)的作用。 Sorafenib在TAE術(shù)后早期對肝臟血流灌注無明顯改變，晚期通過抑制VEGF表達(dá)，減少MVD來達(dá)到抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的可能。門脈灌注量明顯下降，肝動脈灌注明顯上升。Sorafenib抑制TAE術(shù)后VEGF在瘤內(nèi)和瘤周肝組織的過度表達(dá)。 CT灌注掃描能反映分子靶向藥物治療腫瘤時對肝臟及腫