體外受精-胚胎移植中卵巢低反應(yīng)及卵巢反應(yīng)不良的臨床研究.pdf

1、[研究背景]
　　 卵巢反應(yīng)性是指卵巢對(duì)外源性促性腺激素的敏感程度，是決定不孕患者在促排卵治療中能否獲得足夠數(shù)目的卵子及胚胎的關(guān)鍵。依據(jù)正確評(píng)估的卵巢儲(chǔ)備功能及卵巢反應(yīng)性為不孕患者制定合適的控制性促排卵(Controlledovarianstimulation,COS)方案，選擇適當(dāng)劑量的促性腺激素（Gonadotropin，Gn），能降低輔助生殖技術(shù)（Assistedreproductivetechnology，ART）治療的

2、并發(fā)癥，同時(shí)獲得滿意的治療結(jié)局。卵巢反應(yīng)不良的特征為控制性促排卵治療后獲卵數(shù)較少，血漿雌二醇水平低，從而導(dǎo)致較低的臨床妊娠率和較高的周期取消率。卵巢反應(yīng)不良主要有兩種類型，最常見(jiàn)的是卵巢低反應(yīng)，表現(xiàn)為獲卵數(shù)少（≤3個(gè)）、Gn的使用量大（每日劑量≥375IU/d），主要由卵巢儲(chǔ)備功能下降所致;另一類則是卵巢慢反應(yīng)，即卵泡發(fā)育遲緩或停滯，使用Gn時(shí)間超過(guò)15天，卵泡發(fā)育仍未達(dá)到取卵標(biāo)準(zhǔn)，該類患者卵巢儲(chǔ)備功能多為正常。
　　 盡管國(guó)內(nèi)

3、外眾多學(xué)者對(duì)卵巢低反應(yīng)和卵巢反應(yīng)不良的處理提出了許多的治療方案，但由于卵巢低反應(yīng)及卵巢反應(yīng)不良的復(fù)雜性、在人群中較強(qiáng)的異質(zhì)性，且病因機(jī)制不明，目前仍未有一種治療方案得到普遍認(rèn)可。另外，對(duì)于卵巢儲(chǔ)備正常但出現(xiàn)卵巢反應(yīng)不良的患者（主要表現(xiàn)為卵泡發(fā)育遲緩或停滯，該類患者在國(guó)外文獻(xiàn)中被稱為“未預(yù)期的卵巢低反應(yīng)”）的臨床治療，目前國(guó)內(nèi)外少有報(bào)道，值得進(jìn)一步研究。
　　 因此，本研究的目的旨在探尋在體外受精-胚胎移植(Invitrofert

4、ilizationandembryotransfer，IVF-ET)中卵巢儲(chǔ)備降低的卵巢低反應(yīng)和卵巢儲(chǔ)備正常的卵巢反應(yīng)不良患者的臨床特征，應(yīng)用不同治療方案治療卵巢低反應(yīng)的臨床結(jié)局和對(duì)卵巢反應(yīng)不良患者延長(zhǎng)予Gn用藥的治療結(jié)局，為指導(dǎo)臨床運(yùn)用個(gè)性化治療提供參考依據(jù)。
　　 第一部分，應(yīng)用控制性促排卵方案在IVF-ET治療中對(duì)卵巢低儲(chǔ)備低反應(yīng)患者的臨床研究
　　 [研究目的]
　　 分析比較控制性促排卵方案與自然周期方

5、案對(duì)IVF-ET治療中卵巢儲(chǔ)備功能降低的卵巢低反應(yīng)患者的臨床特征及臨床結(jié)局，為卵巢低儲(chǔ)備低反應(yīng)患者制定合適的促排卵方案提供臨床參考依據(jù)。
　　 [研究資料與方法]
　　 回顧性分析2007年6月～2010年12月在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心接受IVF-ET治療的170名卵巢低儲(chǔ)備低反應(yīng)患者，共249個(gè)治療周期，其中，接受自然周期(NC-IVF-ET)87個(gè)治療周期，接受GnRHa-短方案43個(gè)治療周期，接受GnRH

6、拮抗劑方案119個(gè)治療周期。依據(jù)治療方案的不同，將研究患者分成A1組:自然周期方案組(n=87)、B1組:GnRHa短方案組(n=43)、C1組:GnRH拮抗劑方案組(n=119)。有24名患者先后行過(guò)兩種方案，共66個(gè)治療周期，同樣按不同方案分為A2組:自然周期方案組(n=36)、B2組:GnRHa短方案組(n=6)、C2組:GnRH拮抗劑方案組(n=24)。分別對(duì)各組患者的一般情況（年齡、不孕年限、基礎(chǔ)FSH、AFC、）、治療情況（

7、Gn總量、HCG日各徑線卵泡數(shù)、內(nèi)膜厚度）、治療結(jié)局（抽吸卵泡數(shù)、獲卵數(shù)、正常受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、胚胎種植率、早期流產(chǎn)率、臨床妊娠率、周期取消率）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料分析均采用One-wayANOVA方差分析，方差齊性時(shí)組間多重比較采用LSD/Bonferroni方法;方差不齊時(shí)采用Welch近似方差分析，組間多重比較采用Dunnett's檢驗(yàn)方法。組間率的比較采用R×C列聯(lián)表x2檢驗(yàn)。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　

8、 [研究結(jié)果]
　　 1.卵巢低儲(chǔ)備低反應(yīng)患者不同治療方案組的比較
　　 1.1.通過(guò)One-wayANOVA方差分析，短方案組和拮抗劑方案組的患者年齡(F=5.532，P=0.004)及基礎(chǔ)竇狀卵泡數(shù)(AFC)(F=8.196，P=0.000)均要略高于自然周期方案組，基礎(chǔ)FSH則均低于自然周期方案組(F=4.715，P=0.010)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組間患者不孕年限無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。
　　

9、 1.2.通過(guò)One-wayANOVA方差分析，短方案組和拮抗劑方案組的Gn總用量(F=283.254，P=0.000)、HCG日的E2水平(F=79.234，P=0.000)、HCG日≥14mm卵泡數(shù)(F=40.014，P=0.000)、≥10mm卵泡數(shù)(F=57.292，P=0.000)均高于自然周期方案組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組間HCG日子宮內(nèi)膜厚度、≥17mm卵泡數(shù)均無(wú)顯著性差異（均為P＞0.05）。
　　 1.3.通過(guò)

10、One-wayANOVA方差分析，短方案組和拮抗劑方案組的抽吸卵泡數(shù)(F=60.049，P=0.000)、獲卵數(shù)(F=77.429，P=0.000)均高于自然周期方案組，差異具有顯著性意義。通過(guò)兩樣本率的卡方檢驗(yàn)，短方案組和拮抗劑方案組較自然周期組有更高的獲卵率（x2=12.110，P=0.002），而短方案組的卵裂率低于其余兩組(x2=6.082，P=0.048)。自然周期方案組的周期取消率要明顯高于COH-IVF組，差異有顯著性意義

11、(x2=42.046，p=0.000)。二組間的正常受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、胚胎種植率、移植周期臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率均不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均為P＞0.05)。
　　 2.卵巢低儲(chǔ)備低反應(yīng)患者重復(fù)周期不同治療方案的比較
　　 2.1.通過(guò)One-wayANOVA方差分析，卵巢儲(chǔ)備功能降低的卵巢低反應(yīng)患者重復(fù)周期不同COS方案組間的患者年齡、不孕年限、基礎(chǔ)FSH水平，基礎(chǔ)竇狀卵泡數(shù)比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均為P＞0.05）。

12、　　 2.2.通過(guò)One-wayANOVA方差分析，短方案組與拮抗劑方案組的Gn總用量(F=64.582，P=0.000)、HCG日E2水平(F=6.685，P=0.011)、子宮內(nèi)膜厚度(F=4.060，P=0.023)、HCG日各徑線卵泡數(shù)(F=4.209，P=0.020;F=8.388，P=0.005;F=13.991，P=0.001)均高于自然周期方案組，差異有顯著性意義。
　　 2.3.重復(fù)周期短方案組與拮抗劑方案組

13、較自然周期方案組有較高的抽吸卵泡數(shù)(F=12.741，P=0.001)和獲卵數(shù)(F=19.924，P=0.000)，較低的周期取消率（x2=6.797，P=0.033），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)兩樣本率的卡方檢驗(yàn)，三組間的獲卵率、卵裂率、正常受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、胚胎種植率、移植周期臨床妊娠率均不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均為P＞0.05）。
　　 [結(jié)論]
　　 1.卵巢儲(chǔ)備功能降低的卵巢低反應(yīng)患者，在IVF-ET治療中的預(yù)后較差

14、，臨床妊娠率明顯降低。
　　 2.對(duì)于卵巢儲(chǔ)備功能降低的低反應(yīng)患者，控制性促排卵方案（GnRH-a短方案及GnRH拮抗劑方案）與自然周期方案能獲得相近的臨床結(jié)局，但自然周期方案的周期取消率較高，臨床醫(yī)師可根據(jù)患者情況靈活選擇該兩類方案，或者轉(zhuǎn)換使用兩種方案，以期幫助卵巢儲(chǔ)備降低的不孕患者獲得妊娠分娩。
　　 第二部分，延長(zhǎng)Gn用藥時(shí)間在IVF-ET治療中對(duì)卵巢正常儲(chǔ)備卵巢反應(yīng)不良患者的臨床研究
　　 [研究目的]

15、
　　 分析比較不同Gn使用時(shí)間對(duì)IVF-ET治療中卵巢儲(chǔ)備功能正常的卵巢反應(yīng)不良患者的臨床特征及臨床結(jié)局，為該類患者制定合適的促排卵方案提供臨床參考依據(jù)。
　　 [研究資料與方法]
　　 回顧性分析2007年1月～2011年4月在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心行IVF/ICSI-ET治療的118名黃體中期長(zhǎng)方案降調(diào)節(jié)、Gn使用時(shí)間≥16天的患者，共123個(gè)治療周期，將其設(shè)為研究組。將2007年1月～2011年

16、4月在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心行IVF/ICSI-ET治療的166名黃體中期長(zhǎng)方案降調(diào)節(jié)、Gn使用時(shí)間為8～14天的卵巢正常儲(chǔ)備患者，共173個(gè)治療周期，設(shè)為對(duì)照組。兩組納入標(biāo)準(zhǔn)相同。依據(jù)使用Gn的時(shí)間不同，再將研究組根據(jù)Gn使用天數(shù)分為A組(16～20d)(n=74)、B組(21～25d)(n=31)、C組（≥26d）(n=18)三組。分別對(duì)各組患者的一般情況（年齡、不孕年限、基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)LH、基礎(chǔ)FSH/LH、AFC、B

17、MI）、治療情況（Gn起始劑量、Gn總用量、HCG日E2水平、LH水平、P水平、HCG日各徑線卵泡數(shù)、HCG日的子宮內(nèi)膜厚度、取卵日子宮內(nèi)膜厚度）、治療結(jié)局（抽吸卵泡數(shù)、獲卵數(shù)、成熟卵子數(shù)、MI卵子數(shù)、GV卵子數(shù)、2PN數(shù)、可移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、2PN卵裂率、正常受精率、多PN率、1PN率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、胚胎種植率、早期流產(chǎn)率、臨床妊娠率、繼續(xù)妊娠率、活產(chǎn)率、周期取消率）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料分析均采用One-wayANOVA方差分

18、析，方差齊性時(shí)組間多重比較采用LSD/Bonferroni方法;方差不齊時(shí)采用Welch近似方差分析，組間多重比較采用Dunnett's檢驗(yàn)方法。組間率的比較采用R×C列聯(lián)表x2檢驗(yàn)。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 [研究結(jié)果]
　　 1.卵巢正常儲(chǔ)備低反應(yīng)患者不同Gn使用天數(shù)組的一般情況比較
　　 通過(guò)One-wayANOVA方差分析，研究組（A、B、C三組）患者的基礎(chǔ)AFC(F=28.101，P=0

19、.000)、BMI值均高于對(duì)照組(F=11.342，P=0.000)，基礎(chǔ)FSH水平低于對(duì)照組(P=6.430，P=0.001)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。四組間的患者年齡、不孕年限、基礎(chǔ)LH水平、基礎(chǔ)FSH/LH均無(wú)顯著性差異（均為P＞0.05）。
　　 2.卵巢正常儲(chǔ)備低反應(yīng)患者不同Gn使用天數(shù)組的臨床特征比較
　　 通過(guò)One-wayANOVA方差分析，四組間的Gn起始劑量(F=104.387，P=0.000)、HCG日

20、E2水平(F=6.975，P=0.000)、LH水平(F=2.976，P=0.039)、P水平(F=10.468，P=0.000)、≥17mm卵泡數(shù)(F=11.481，P=0.000)呈遞減趨勢(shì)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Gn總用量(F=4.927，P=0.004)、Gn天數(shù)(F=834.618，P=0.000)、≥14mm卵泡數(shù)(F=2.959，P=0.041)、≥10mm卵泡數(shù)(F=21.035，P=0.000)在四組間呈遞增趨勢(shì)，差異具

21、有顯著性。研究組與對(duì)照組的HCG日子宮內(nèi)膜厚度、取卵日子宮內(nèi)膜厚度均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均為P＞0.05）。
　　 3.卵巢正常儲(chǔ)備低反應(yīng)患者不同Gn使用天數(shù)組的臨床結(jié)局比較
　　 通過(guò)One-wayANOVA方差分析，四組間的抽吸卵泡數(shù)(F=16.285，P=0.000)、成熟卵子數(shù)(F=2.812，P=0.049)呈遞增趨勢(shì)，差異具有顯著性。獲卵數(shù)、MI卵子數(shù)、GV卵子數(shù)、閉鎖卵子數(shù)、2PN數(shù)、總胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)各組之間

22、無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均為P＞0.05）。詳情見(jiàn)表2-3所示。
　　 通過(guò)卡方檢驗(yàn)分析，通過(guò)卡方檢驗(yàn)分析，研究組的2PN卵裂率(x2=8.100，P=0.044)優(yōu)質(zhì)胚胎率(x2=28.251，P=0.000)、胚胎種植率(x2=13.214，P=0.004)均高于對(duì)照組，而獲卵率(x2=69.510，P=0.000)和正常受精率則低于對(duì)照組（x2=8.908，P=0.031），差異具有顯著性。各組間早期流產(chǎn)率、臨床妊娠率、繼續(xù)妊娠率、