Aarskog綜合征樣家系的新致病基因篩查.pdf

1、Aarskog綜合征(Aarskog Syndrome，AAS)是一種罕見的遺傳性面-指-生殖器異常綜合征，由Aarskog在1970年首先報道。AAS主要表現(xiàn)為身材矮小、面部、指（趾）和生殖器形態(tài)改變，但程度各異，還可合并其他多種異常，目前診斷必備的表型尚不明確。AAS是一種由位于Xp11.21的FGD1基因突變所致的X連鎖隱性遺傳性疾病。FGD1突變的致病機制與細胞骨架有關，它編碼的一種鳥嘌呤核苷酸轉化因子（guanine nucl

2、eotide exchange factor，GEF），可特異性地激活一種小G蛋白酶—RhoGTP酶Cdc42。此外，AAS也可呈現(xiàn)為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、以及與FGD1基因無關的X連鎖顯性遺傳，甚至在同一個AAS家系中呈現(xiàn)兩種不同的遺傳模式。然而FGD1之外的AAS新致病基因尚未找到。
　　 本研究報道了國內第一個AAS家系，含有兩對親近結婚，9位可疑患者?；疾≌呔哂蠥AS的典型特征，如身材矮小、面部器官距離過寬

3、、披肩樣陰囊和第五小指彎曲等，但無近端指間關節(jié)外展。還有一些在AAS中并不常見的癥狀如菱形發(fā)際、牙齒異常、通貫手、拇指外展、頸椎融合、桶裝胸、球狀拇趾、包莖、隱睪和智力低下等。本家系的患者還出現(xiàn)了一些新的異常，如中樞性面癱、聽力下降、張口困難、先天性第12肋缺失和不明原因的尿頻等。從先證者父系的發(fā)病情況分析，為男-男遺傳，不支持X連鎖遺傳。同時患者間表型差異明顯，第Ⅲ代患者表型較輕，第Ⅳ代患者的父母各為近親結婚，表型較重，可能合并有不同

4、于第Ⅲ代患者的遺傳基礎。
　　 本家系內所有患者FGD1基因的啟動子和外顯子區(qū)域的序列未見異常突變，基因連鎖分析排除了FGD1基因在測序區(qū)域之外可能致病的突變。同時CNV檢測排除了Xp11.21（FGD1基因所在位置）等目前已知CNV變異的422種遺傳性疾病。因此考慮FGD1不是本家系的致病基因。進一步通過全外顯子組捕獲和二代測序，也沒有找到家系中所有患病個體共有的致病基因。但根據(jù)癥狀分層篩查，發(fā)現(xiàn)了癥狀最重的先證者中RAB35

5、基因的一個新突變，符合常染色體隱性遺傳模式。RAB35基因編碼蛋白的保守性結構域中的第155位氨基酸纈氨酸在多物種間高度保守，先證者中的突變導致這個氨基酸變成了異亮氨酸。RAB35與Cdc42都是小G蛋白酶，突變氨基酸位于RAB35與其特異性底物GEF結合的復合體中，蛋白三維結構預測提示突變后RAB35的構象發(fā)生重要改變。目前已有研究表明，RAB35是細胞骨架的調控蛋白，并與Cdc42的活性有關，參與骨骼、毛發(fā)、神經系統(tǒng)等可能與AAS有