Peutz-Jeghers綜合征和Marfan綜合征家系致病基因突變檢測(cè).pdf

1、單基因遺傳病是指受一對(duì)等位基因影響的遺傳病，表現(xiàn)為典型的孟德爾遺傳模式，是研究疾病和基因關(guān)系的天然疾病模型。由于單基因遺傳病種類繁多，對(duì)人類健康構(gòu)成了較大的威脅，因此充分挖掘遺傳病資源并對(duì)其進(jìn)行相關(guān)致病基因研究以及對(duì)新的致病基因進(jìn)行定位和克隆有著重要的科學(xué)意義。
　　 Peutz-Jeghers綜合征(PJS)是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，以皮膚黏膜黑色素沉著、胃腸道多發(fā)錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉和明顯的腫瘤易感性為主要臨床特征。研究表明位

2、于染色體19p13.3的STK11基因(serine/threonine kinase11)為PJS致病基因，在大部分PJS患者中可檢測(cè)到該基因的突變。由于PJS患者腸內(nèi)及腸外組織器官發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)比正常人高，因此對(duì)PJS患者早期進(jìn)行明確診斷及治療有重要意義。
　　 馬凡綜合征(Marfan Syndrome，MFS)為一類主要累及骨骼、眼及心血管系統(tǒng)的結(jié)締組織遺傳病，表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳模式。其典型的臨床表現(xiàn)為身材瘦高、“蜘

3、蛛樣指(趾)”、晶狀體脫位、主動(dòng)脈瘤或主動(dòng)脈夾層等。研究發(fā)現(xiàn)FBN1基因(fibrillin1)為MFS的主要致病基因。由于MFS患者容易發(fā)生主動(dòng)脈瘤破裂等心血管系統(tǒng)并發(fā)癥，嚴(yán)重危及生命，因此對(duì)MFS患者進(jìn)行早期診斷和治療有重要意義。
　　 本研究主要對(duì)來自中國西南地區(qū)的7例PJS和2例MFS先證者進(jìn)行家系調(diào)查并收集相關(guān)臨床資料，分別對(duì)其進(jìn)行致病基因STK11和FBN1的突變檢測(cè)，不僅可以使患者明確診斷，而且還可以豐富疾病突變譜

4、，同時(shí)為研究疾病表型與基因之間的關(guān)系提供了理論依據(jù)。
　　 第一部分：Peutz-Jeghers綜合征家系及散發(fā)病例致病基因STK11突變檢測(cè)
　　 研究方法：對(duì)7例PJS先證者進(jìn)行家系調(diào)查并收集相關(guān)臨床資料，采集包括先證者在內(nèi)的家系成員以及100名健康對(duì)照的靜脈血標(biāo)本并提取基因組DNA。采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)結(jié)合DNA直接測(cè)序的方法，對(duì)收集到的標(biāo)本進(jìn)行致病基因STK11突變檢測(cè)。
　　 研究結(jié)果：
　　 1

5、、7例先證者均表現(xiàn)為明顯的口唇黏膜、指(趾)端皮膚黑色素沉著以及胃腸道多發(fā)性息肉，同時(shí)先證者1-4有明顯的陽性家族史。
　　 2、致病基因STK11突變檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，7例PJS先證者中共有6例存在STK11基因突變(突變率為85.7％)，包括4個(gè)點(diǎn)突變(c.180C>G、c.526G>A、c.1062C>G和c.1088C>T)和2個(gè)插入突變(c.805ins G和c.843ins C)，突變后的預(yù)期效應(yīng)是導(dǎo)致編碼的氨基酸發(fā)生相應(yīng)改

6、變及翻譯提前終止。而在家系正常成員及所選取的100名健康對(duì)照中均未發(fā)現(xiàn)上述突變位點(diǎn)。其中突變位點(diǎn)c.1088C>T、c.805ins G和c.843insC為本研究首次發(fā)現(xiàn)。
　　 3、結(jié)合臨床特征、胃腸鏡檢查、病理學(xué)特征、家族史和致病基因STK11突變檢測(cè)，本研究的7例先證者均可明確診斷為PJS。
　　 第二部分：Marfan綜合征家系致病基因FBN1突變檢測(cè)
　　 研究方法：對(duì)2個(gè)MFS家系進(jìn)行家系調(diào)查和系譜

7、分析，收集相關(guān)臨床資料及采集靜脈血標(biāo)本，通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)和DNA直接測(cè)序的方法對(duì)收集到的兩個(gè)先證者及家系成員進(jìn)行致病基因FBN1的突變檢測(cè)，同時(shí)選用100名健康人的靜脈血標(biāo)本作為對(duì)照。
　　 研究結(jié)果：
　　 1、兩個(gè)家系均呈常染色體顯性遺傳模式。兩個(gè)先證者均表現(xiàn)為身體瘦長、四肢呈“蜘蛛樣指(趾)”，心臟彩超提示主動(dòng)脈竇部(或升主動(dòng)脈)增寬伴有主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全。
　　 2、致病基因FBN1突變檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在兩個(gè)家