ICS治療AECOPD的療效、安全性及量效關(guān)系分析.pdf

1、背景：
　　慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以氣流受限為主要特點的疾病。COPD由于其患病人數(shù)多，死亡率高，社會經(jīng)濟負擔重，已成為一個重要的公共衛(wèi)生問題。目前COPD居全球死亡原因的第4位，世界衛(wèi)生組織公布，至2020年COPD將位居世界疾病經(jīng)濟負擔的第5位。COPD急性加重(AECOPD)與肺功能加速減損、生命質(zhì)量降低及病死率增高密切相關(guān)。2011年的

2、GOLD首次將急性加重寫入COPD的定義，指出急性加重和合并癥影響患者整體疾病的嚴重程度。AECOPD導致患者反復(fù)住院和死亡，并構(gòu)成疾病費用的主要部分，因此急性加重期的治療非常重要。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）的病理學特征主要是氣道炎癥和水腫加重，以及全身炎癥反應(yīng)增加，因此急性期使用激素治療COPD是有理論基礎(chǔ)的。Singh等收集了MEDLINE中1966—2002年發(fā)表的有關(guān)全身激素治療AECOPD的臨床研究資料，并作了

3、系統(tǒng)性回顧，大多數(shù)隨機試驗結(jié)果表明，全身激素短程治療中重度 AECOPD可改善患者癥狀、FEV1和PaO2，可減少治療失敗、病情復(fù)發(fā)和縮短住院時間。2006開始年COPD防治全球倡議(GOLD方案)指出COPD急性加重期患者短期全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可加快患者的恢復(fù)，改善肺功能和低氧血癥，還可能減少早期復(fù)發(fā)，降低治療失敗率，縮短住院時間。對一秒鐘用力呼氣容積(FEV1)<50％預(yù)計值以及反復(fù)急性加重的COPD患者推薦使用。2007年我國慢性

4、阻塞性肺疾病診治指南修訂版指出COPD加重期住院患者在應(yīng)用支氣管舒張劑基礎(chǔ)上，建議口服或靜脈應(yīng)用潑尼松30～40mg/d，連續(xù)7～10d后逐漸減量停藥。由于COPD反復(fù)急性加重，臨床中存在頻繁使用SCS的現(xiàn)象。由此帶來的問題：1）頻繁全身使用GC伴隨明顯的毒性作用，如高血糖、高血壓、骨質(zhì)疏松、肌病等，其安全性卻令人擔憂；2）其長遠效果及對機體造成的影響并不十分清楚，相當部分患者出于對“激素恐懼”的心理也使得全身激素使用和治療效果得不到保

5、證；3）對于伴有結(jié)核病、糖尿病、骨質(zhì)疏松、嚴重憂郁癥及消化性潰瘍的AECOPD患者，全身激素的使用受到限制。因此，臨床上需要尋找一種可替代全身皮質(zhì)激素的治療方法。吸入糖皮質(zhì)激素治療支氣管哮喘和COPD穩(wěn)定期應(yīng)用于臨床已有十年時間。霧化布地奈德抗炎活性高，安全性好，作為一種吸入性激素用于支氣管哮喘和COPD穩(wěn)定期的治療。國內(nèi)外也有研究評價其在COPD急性加重期的應(yīng)用。2011年及2013年的GOLD指南進一步指出COPD急性加重期單獨霧化

6、吸入布地奈德可能替代口服糖皮質(zhì)激素，但對于使用的劑量未給出相應(yīng)的推薦。本研究旨在進一步探索吸入糖皮質(zhì)激素在治療在COPD急性加重期的療效、安全性以及量效關(guān)系。
　　目的：
　　探索大劑量吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）替代全身糖皮質(zhì)激素治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）的療效、安全性以及量效關(guān)系，為臨床治療AECOPD建立更有效更安全的ICS應(yīng)用依據(jù)。
　　方法：
　　本課題擬采用隨機、陽性藥物對照的臨床試驗

7、設(shè)計，收集中度、重度和極重度AECOPD住院患者100例，隨機分為ICS【布地奈德（BUD）】組（2000ug/d、4000ug/d、6000ug/d、8000ug/d亞組），通過氧驅(qū)動霧化的方式，以口服潑尼松片（30mg/d）為陽性對照藥物，分別于入組后的0、7天測定樣本的肺功能、血氣分析、痰嗜酸粒細胞計數(shù)、痰中性粒細胞計數(shù)、血（嗜酸粒細胞陽離子蛋白）ECP、血白細胞計數(shù)和分類、血糖、口咽炎的發(fā)率以評定療效、安全性，分析吸入糖皮質(zhì)激素

8、組和陽性對照藥物組之間的療效、安全性以及量效關(guān)系。
　　結(jié)果：
　　1.研究對象一般情況
　　研究共納入了2011年6至2012年8月住院的100例中度、重度、極重度AECOPD患者。隨機分為陽性對照藥物組（潑尼松）和ICS【布地奈德（BUD）】組（2000ug/d、4000ug/d、6000ug/d、8000ug/d四個亞組），各組為20例。陽性對照藥物組(潑尼松片30mg/d)：中度8例，重度12例，極重度0例，其

9、中男性18例，女性2例，平均年齡為77.05±4.67歲。ICS2000ug/d組：中度11例，重度7例，極重度2例，其中男性16例，女性4例，平均年齡為73.30±6.83歲。ICS4000ug/d組：中度10例，重度8例，極重度2例，其中男性15例，女性5例，平均年齡為75.40±6.55歲。ICS6000ug/d組：中度7例，重度9例，極重度4例，其中男性16例，女性4例，平均年齡為73.05±7.78歲。ICS8000ug/d組

10、：中度10例，重度9例，極重度1例，其中男性17例，女性3例，平均年齡為77.15±5.70歲。各分組間年齡、性別、嚴重程度分級情況上均無顯著差別，P均＞0.05，資料具有可比性。
　　2.改良誘導痰技術(shù)在中重度、極重度慢性阻塞性肺疾病急性加重期的安全性本研究共為100位患者進行了246次痰誘導，成功237次，其中156次痰誘導在5分鐘完成，58次在10min完成，18次在15分鐘完成，4次在20分鐘完成，1次在25分鐘完成。失敗

11、9次，其中4次進行30分鐘誘導后，仍未能咳出痰液導致誘導失敗，1例因嗜睡終止誘導痰，2例患者因無痰在誘導開始5分鐘后拒絕繼續(xù)而終止誘導，另有2例在開始誘導痰的不足5分鐘因HR上升、SpO2下降明顯而停止誘導。誘導痰成功率96.34%。痰標本的合格率達到100%。
　　3.慢性阻塞性肺疾病急性加重期糖皮質(zhì)激素治療前后誘導痰細胞分類、血ECP的變化
　　在COPD急性加重期，誘導痰中性粒細胞和嗜酸性粒細胞的比例明顯高于健康人群。

12、中性粒細胞比例明顯高于其他細胞比例。同時嗜酸性粒細胞比例也明顯增高，隨著病情的好轉(zhuǎn)，誘導痰中性粒細胞比例和嗜酸性粒細胞比例均出現(xiàn)下降，巨噬細胞比例和淋巴細胞的比例開始上升，中性粒細胞比例的下降和巨噬細胞比例的上升具有統(tǒng)計學意義，但嗜酸性粒細胞的下降和淋巴細胞的上升均不具有統(tǒng)計學意義。血ECP結(jié)果顯示：在COPD急性加重期，治療后血ECP的值有所降低，但這種降低不具有統(tǒng)計學意義。
　　4.各組治療前后血白細胞的變化及各組與對照組的比

13、較
　　治療后血白細胞總數(shù)在陽性對照藥物組升高，在ICS4000ug/d組降低；中性粒細胞比例在陽性對照藥物組升高，在ICS組降低；嗜酸性粒細胞比例在陽性對照藥物組降低，在ICS組升高（ICS8000ug/d組升高無統(tǒng)計學意義）；淋巴細胞比例均升高，但在陽性對照藥物組升高無統(tǒng)計學意義。治療后ICS6000ug/d組嗜酸性粒細胞比例升高和中性粒細胞比例的降低與陽性對照組有差異；其他劑量ICS對血白細胞總數(shù)和分類的影響與陽性對照藥物組

14、沒有差異。
　　5.各組治療前后誘導痰細胞分類的變化及各組與對照組的比較
　　治療后各組誘導痰中性粒細胞比例的降低、巨噬細胞比例的升高和淋巴細胞的變化均不具有統(tǒng)計學意義；誘導痰嗜酸性粒細胞比例在陽性對照藥物組、ICS6000ug/d和ICS8000ug/d組降低。不同劑量ICS對誘導痰細胞分類的影響與陽性對照藥物組沒有差異。
　　6.各組治療前后FEV1、ECP的變化及各組與對照組的比較
　　治療后陽性對照藥物、

15、ICS2000ug/d組和ICS8000ug/d組 FEV1降低；ICS6000ug/d組 FEV1升高，在ICS4000ug/d組 FEV1有升高表現(xiàn)，但不具有統(tǒng)計學意義；除ICS4000ug/d組（ECP雖然有的降低，但不具有統(tǒng)計學意義）各組ECP均出現(xiàn)降低。不同劑量ICS治療后對FEV1、ECP的影響與陽性對照藥物組沒有差異。
　　7.各組治療前后血氣分析的變化及各組與對照組的比較
　　治療后二氧化碳分壓在陽性對照藥物

16、組下降，除ICS4000ug/d組外，其余各ICS組均出現(xiàn)上升；治療后各組氧分壓的變化均不具有統(tǒng)計學差異；血氧飽和度在ICS6000ug/d組下降，但在陽性對照藥物組及其他ICS組無變化。與陽性對照藥物組相比不同劑量ICS治療后對血氣分析的影響沒有差異。
　　8.各組高血糖和口咽炎的發(fā)生率，及各治療組與對照組的比較
　　除ICS2000ug/d組外其他劑量ICS組高血糖的發(fā)生率均低于與陽性對照藥物組。在ICS6000ug/d

17、組ICS8000ug/d組口咽炎的發(fā)生率均高于陽性對照藥物組。
　　結(jié)論：
　　1.Ⅰ型、Ⅱ型呼吸衰竭，即使合并有呼吸性酸中毒的中度到極重度AECOPD患者在密切監(jiān)測下誘導痰是比較安全的，但若患者同時合并有冠心病，特別是快速型心律失常的患者，進行誘導痰的風險將稍有增加。
　　2.誘導痰中性粒細胞在慢性阻塞性肺疾病急性加重期明顯升高，隨病情緩解而降低，誘導痰嗜酸性粒細胞和血ECP并不隨病情緩解而降低。提示痰嗜酸性粒細胞主