手性藥物美西律和酮洛芬與血漿蛋白結(jié)合的立體選擇性研究.pdf

1、在生物體內(nèi),蛋白質(zhì)是必不可少的生命物質(zhì),是靶向藥物的重要靶點之一。研究藥物與蛋白的結(jié)合特性,有助于了解藥物在體內(nèi)的運輸和分布情況,這在臨床治療以及藥物的藥效學和藥動學研究中都是非常重要的,可以有效地指導臨床合理用藥。手性藥物的分子結(jié)構(gòu)中存在手性因素,當其吸收進入血液后,血漿蛋白與手性藥物之間存在著識別、容納和相互作用的過程,從而引起手性藥物的不同對映體之間藥效學和藥動學的差異。因此,蛋白結(jié)合的立體選擇性研究對手性藥物的開發(fā)及臨床應(yīng)用的安

2、全性是必要的。本課題利用立體選擇性的手性分離與定量方法,研究了手性藥物對映體與血漿蛋白結(jié)合的立體選擇性,為理解手性藥物對映體的蛋白結(jié)合機制,探討蛋白結(jié)合引起的藥效差異和代謝行為的立體選擇性的機理提供理論依據(jù)。一、美西律與血漿蛋白結(jié)合的立體選擇性研究以2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖異硫氰酸酯(GITC)為手性衍生化試劑,建立了柱前衍生化RP-HPLC法測定美西律對映體的方法,通過衍生化試劑和衍生化反應(yīng)時間的考察,優(yōu)化了

3、衍生化反應(yīng)條件。該方法在0.05-40.0μg·mL-1濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,不同體系中的提取回收率均大于81％,日內(nèi)精密度和日間精密度均小于14%,可用于美西律與蛋白結(jié)合的立體選擇性研究。實驗采用超濾法系統(tǒng)地研究了美西律對映體與人血漿蛋白、血清白蛋白和α1-酸性糖蛋白的結(jié)合及其立體選擇性。美西律與血漿蛋白中等結(jié)合,R-對映體的結(jié)合能力強于S-對映體。通過研究不同個體間的血漿蛋白結(jié)合,發(fā)現(xiàn)血漿蛋白結(jié)合率存在顯著的個體差異,其中個體2的