手性藥物拆分技術(shù)的研究進(jìn)展

1、手性藥物拆分技術(shù)的研究進(jìn)展手性藥物拆分技術(shù)的研究進(jìn)展作者：付濤【摘要】簡要闡述了手性藥物的世界銷售市場。綜述了目前實(shí)驗(yàn)室和工業(yè)生產(chǎn)領(lǐng)域手性藥物的拆分方法，包括：結(jié)晶拆分法，化學(xué)拆分法，動力學(xué)拆分法，生物拆分法，色譜拆分法，手性萃取拆分法和膜拆分法等，并簡要介紹了每種方法的情況及優(yōu)缺點(diǎn)?！娟P(guān)鍵詞】手性藥物；外消旋體；手性拆分Abstract：Inthispapertheglobalmarketofchiraldrugsweresummar

2、ized.Chiralresolutiontechniqueswerebrieflyreviewedaccdingtorecentreferencesboththosealreadyincommercialpracticeemergingtechnologiesinlabsincludingcrystallizationchemicalfermentchromatographicchiralextractionmembranous.Th

3、emeritdefectofeverymethodswerediscussed.Keywds：ChiraldrugRacemeChiralseparation自然界存在各種各樣的手性現(xiàn)象，比如蛋白質(zhì)、氨基酸、多糖、核酸、酶等生命活動重要基礎(chǔ)物質(zhì)，都是手性的。據(jù)，在研發(fā)的1200種新藥中，有820種是手性的，占世界新藥開發(fā)的68％以上［1］。美國FDA在1992年發(fā)布了手性藥物指導(dǎo)原則，該原則要求各醫(yī)藥企業(yè)今后在新藥研發(fā)上，必須明確量化每

4、一對映異構(gòu)體的藥效作用和毒理作用，并且當(dāng)兩種異構(gòu)體有明顯不同作用時，必須以光學(xué)純的藥品形式上市。隨后歐共體和日本也采取了相應(yīng)的措施。此項(xiàng)措施大大促進(jìn)了手性藥物拆分技術(shù)的，手性藥物的研究與開發(fā)，已經(jīng)成為當(dāng)今世界新藥發(fā)展的重要方向和領(lǐng)域［2］。當(dāng)前大多數(shù)藥物是以外消旋體的形式出現(xiàn)，即藥物里含有等量的左右兩種對映體。但是近年來單一對映體藥物市場每年以20%以上的速度增長。1993年全球100個熱銷藥中，光學(xué)純的藥物僅僅占20%；然而到了199

5、7年，100個中就有50個是以單一對映體形式存在，手性藥物已占到世界醫(yī)藥市場的半壁江山。在1993年，手性藥物的全球銷售額只有330億美元；到了1996年，手性藥物世界市場已經(jīng)增長到730億美元；2002年總銷售額更是達(dá)到1720億美元，2010年可望超過2500億美元［3～5］。廣闊的應(yīng)用前景和巨大的市場需求觸發(fā)了更多的醫(yī)藥企業(yè)和學(xué)者探索更新更高效地獲得單一手性化合物的方法。目前獲得單一手性化合物的方法有3種：①手性源合成法：以手性物

6、質(zhì)為原料合成其他手性化合物。②不對稱催化合成法：是在催化劑或酶的作用下合成得到單一對映體化合物的方法。③外消旋體拆分法：是在拆分劑的作用下，利用物理化學(xué)或生物方法將外消旋體拆分成兩個對映體。外消旋體拆分法作為一種經(jīng)典的分離方法，在此顯示出其省時的優(yōu)勢，在工業(yè)生產(chǎn)上得到廣泛的應(yīng)用。目前，外消旋體拆分法可分為結(jié)晶拆分、化學(xué)拆分、生物拆分、色譜拆分、膜拆分和手性萃取拆分等方法。本文作者根據(jù)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報分，α苯乙胺類拆分劑家族PEI，PEI

7、I和PEIII（圖2），通常用于酸性化合物的拆分［6～10］。實(shí)際操作時將拆分底物與拆分劑家族以1∶1的形式，于同一溶劑中進(jìn)行拆分。這種組合拆分方法和前述的經(jīng)典拆分方法比較，具有結(jié)晶速度快，收率高，純度高等特點(diǎn)。2.3包結(jié)拆分包結(jié)拆分［11］是由日本化學(xué)家Toda教授發(fā)明的，其原理是利用非共價鍵體系，如氫鍵和分子間的次級作用，使外消旋體的一個對映異構(gòu)體與手性拆分劑發(fā)生包結(jié)，形成穩(wěn)定的超分子配合物，再通過結(jié)晶方法將兩個對映體分開。由于主體

8、和客體分子不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，只存在分子間作用力，所以很容易通過柱層析、溶劑交換和逐級蒸餾等與客體分離，然后再循環(huán)利用。因此，包結(jié)拆分具有操作簡單、成本低廉、易于規(guī)模生產(chǎn)，具有很高的工業(yè)價值［12］。Toda等還采用氯化N芐基辛可尼定作為包結(jié)主體，在甲醇中首次成功地拆分了外消旋的聯(lián)二萘酚，光學(xué)純度（e.e.值）達(dá)到100%。鄧金根等［13］用光學(xué)純聯(lián)二萘酚類化合物和酒石酸衍生物等手性化合物作為包結(jié)主體，選擇性地與某種構(gòu)型的奧美拉唑形成包結(jié)絡(luò)

9、合物，并以結(jié)晶形式出現(xiàn)，而另一種對映體則留在溶劑中，然后用層析的方法將包結(jié)主體和奧美拉唑分離，可制得兩種對映體。其中具有藥效作用的S奧美拉唑總收率可達(dá)88%，e.e.值為100%。過程如圖3所示。2.4動力學(xué)拆分經(jīng)典動力學(xué)拆分的原理在于兩個對映體與某一手性試劑的作用中間體是一對非對映異構(gòu)體，反應(yīng)速度一般存在差異。利用它們反應(yīng)的動力學(xué)差異，從而達(dá)到拆分的目的。通過經(jīng)典動力學(xué)得到的光學(xué)純產(chǎn)物的最大產(chǎn)率為50％，多數(shù)情況下，有一個異構(gòu)體是沒用

10、的，這將浪費(fèi)一半的原料。因此，為了克服以上缺點(diǎn)，人們開始采用動態(tài)動力學(xué)拆分方法，就是在拆分過程中伴隨著底物的現(xiàn)場消旋化，從而使那一半沒用的對映體轉(zhuǎn)化為消旋體繼續(xù)拆分。理論上產(chǎn)率可達(dá)到100%，這在工業(yè)應(yīng)用上將具有重大的意義。3生物拆分法酶的活性中心是一個不對稱結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)有利于識別消旋體。在一定條件下，酶只能催化消旋體中的一個對映體發(fā)生反應(yīng)而成為不同的化合物，從而使兩個對映體分開。反應(yīng)產(chǎn)物的e.e.值可達(dá)100%。隨著酶固定化、多相反