毛細管電泳技術(shù)對手性藥物拆分機理及高靈敏分析方法研究.pdf

1、手性藥物因其不同對映異構(gòu)體在體內(nèi)的吸收轉(zhuǎn)運、分布、起效、代謝和排泄的過程中均可能對內(nèi)源性物質(zhì)有不同甚至相反的作用而成為藥物開發(fā)領(lǐng)域的一個研究熱點。在藥理學(xué)和藥動學(xué)研究中，為了研究體液中各對映體的含量高靈敏拆分法就顯得尤為必要，而拆分機理的研究對揭示拆分原理具有重要意義。眾多手性拆分方法中，毛細管電泳(CE)技術(shù)因其分析速度快、分離能力強、試劑消耗少等優(yōu)點而被廣大研究者廣泛應(yīng)用。本課題應(yīng)用CE技術(shù)進行了手性藥物拆分機理和高靈敏分析方法的研

2、究，此外基于CE技術(shù)進行了分取制備單一對映體新方法的探索。
　　第一章首先介紹了CE的原理，其次闡釋了手性藥物不同對映體的不同活性，隨后綜述了手性藥物的拆分方法以及CE在藥物分析中的應(yīng)用，最后在總結(jié)CE的濃縮方法在藥物分析中的應(yīng)用和手性識別機理的基礎(chǔ)上提出了本課題的構(gòu)思。
　　第二章針對一種新型的光動力治療藥物維替泊芬(VER)開展了相關(guān)的研究工作。應(yīng)用CE技術(shù)對VER四個異構(gòu)體進行了手性拆分研究，并根據(jù)一系列具有微小差異膽

3、酸鹽對四個VER異構(gòu)體的不同拆分作用研究了手性拆分機理，發(fā)現(xiàn)拆分試劑與VER分子間的氫鍵作用是其異構(gòu)體能夠有效分離的關(guān)鍵因素。為了提高分析方法的靈敏度，在研究中首次將壓力輔助電動進樣(PAEKI)技術(shù)用于手性藥物拆分領(lǐng)域，通過研究PAEKI濃縮機理，提出了簡便且廣泛適用的PAEKI條件優(yōu)化方法，基于PAEKI預(yù)濃縮技術(shù)開發(fā)了靈敏度提高116倍的VER高靈敏手性拆分方法，并成功應(yīng)用于模擬尿樣中痕量VER的手性分析。
　　第三章應(yīng)用C

4、E技術(shù)對抗抑郁藥西酞普蘭(CIT)兩個對映異構(gòu)體的拆分方法進行了研究?；趬毫M樣（HDI）開發(fā)了應(yīng)用于CIT對映異構(gòu)體拆分的CE方法并應(yīng)用于成品藥的質(zhì)量分析。為了提高分析方法的靈敏度，應(yīng)用PAEKI技術(shù)開發(fā)靈敏度提高40～80倍的適合CIT的高靈敏分析方法，并研究了進樣過程中由手性拆分劑引起電動歧視的解決方案。
　　第四章通過拆分CIT實驗中的現(xiàn)象提出了一種基于CE技術(shù)分取制備CIT單一對映體的新方法。根據(jù)一定手性拆分劑濃度可使