非對(duì)稱順式2，5-二取代吡咯烷的構(gòu)建及其在不對(duì)稱合成中的應(yīng)用.pdf

1、自從第一個(gè)具有非對(duì)稱2,5-二取代吡咯烷骨架的生物堿從毒螞蟻的毒液中分離得到以后，非對(duì)稱2,5-二取代吡咯烷衍生物在生物、醫(yī)藥和有機(jī)合成領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注。在過(guò)去的三十年，對(duì)稱反式2,5-二取代吡咯烷的合成和應(yīng)用已經(jīng)研究得很詳盡。相對(duì)而言，有關(guān)非對(duì)稱順式2,5-二取代吡咯烷衍生物的合成和應(yīng)用卻非常有限。本世紀(jì)初，一系列基于非對(duì)稱順式2,5-二取代吡咯烷骨架的小分子化合物在治療II型糖尿病、肥胖癥和癌癥等疾病方面表現(xiàn)出優(yōu)異性能。如何獲得非對(duì)

2、稱順式2,5-二取代吡咯烷成為研究的關(guān)鍵所在，而光學(xué)活性非對(duì)稱順式2,5-二取代吡咯烷衍生物在不對(duì)稱有機(jī)合成中的應(yīng)用還有待開發(fā)。因此，探索光學(xué)純非對(duì)稱順式2,5-二取代吡咯烷的合成方法及應(yīng)用具有十分重要的理論意義和實(shí)際價(jià)值。 本論文主要進(jìn)行了以下研究工作： 1. 以價(jià)廉易得的meso-2,5-二溴己二酸二乙酯和(S-)-α-甲基芐胺為原料，首次合成了順式2-乙氧基羰基-5-酰胺基吡咯烷42~46，三步反應(yīng)的總產(chǎn)率為53-

3、64％，為大量合成非對(duì)稱順式2,5-二取代吡咯烷衍生物提供了一條簡(jiǎn)便高效的途徑。 2. 在過(guò)量N,N-二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）、4-N,N-二甲胺基吡啶（DMAP）和催化量10-樟腦磺酸（CSA）存在下，利用叔丁基胺、2,4,6-三甲基苯胺和2,6-二異丙基苯胺與2-乙氧基羰基-5-羧基吡咯烷35進(jìn)行偶聯(lián)，首次合成了相應(yīng)的高空間位阻酰胺47~49，為制備該類化合物提供了新途徑；發(fā)現(xiàn)在1,4-二氧六環(huán)和氫化鋁鋰體系中還原高空間

4、位阻酰胺的新方法，還原產(chǎn)物的產(chǎn)率大于86％。 3. 利用Grignard反應(yīng)合成了順式2-羥甲基-5-酰胺(或胺基)-吡咯烷64，通過(guò)柱層析的方法，首次分離得到一組非對(duì)映異構(gòu)體65和66，并利用X-ray單晶衍射確定了它們的絕對(duì)構(gòu)型。 4. 以光學(xué)純順式2-羥甲基-5-胺基吡咯烷69為骨架，設(shè)計(jì)并合成了結(jié)構(gòu)新穎的N-雜環(huán)卡賓前體71和手性硫脲81，分別研究了71和81與金屬Rh、Ru和Pd的配位情況，考察了手性硫脲8