不對稱Henry反應(yīng)的新催化體系及其在(R)-印枳堿不對稱合成中的應(yīng)用.pdf

1、(R)-印枳堿是從蕓香科植物木橘的葉中分離得到的一種α-羥基酰胺類化合物，具有很好的降血糖及調(diào)血脂作用。近年來國外先后報(bào)道了多種關(guān)于(R)-印枳堿的對映選擇性合成方法，例如，前手性酮的不對稱還原，對甲氧基苯甲醛的不對稱硅氰化，對甲氧基苯乙烯的不對稱二羥基化等反應(yīng)均被用于構(gòu)建(R)-印枳堿的手性中心。但這些方法中有的需要價(jià)格昂貴的手性試劑，有的反應(yīng)條件苛刻或合成步驟繁瑣。Henry反應(yīng)是羰基化合物和含有α-活潑氫的硝基烷烴類化合物之間的碳

2、碳鍵形成反應(yīng)，不對稱Henry反應(yīng)是制備手性β-硝基醇的最直接、最有效的方法之一，而手性β-硝基醇經(jīng)還原又可得到手性β-氨基醇。因此，我們選擇不對稱Henry反應(yīng)來合成(R)-印枳堿的關(guān)鍵中間體--(R)-2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙醇。本文主要開展了以下三方面工作： 1.以廉價(jià)的手性藥物中間體(S)-2-氨甲基-1-乙基吡咯烷為原料合成了一種新型的叔胺-硫脲類雙功能有機(jī)催化劑(S)-1-(3，5-二-三氟甲基苯基)-3-

3、(1-乙基吡咯烷-2-甲基)硫脲，并將其用于催化對甲氧基苯甲醛與硝基甲烷的不對稱Henry反應(yīng)，考察了溶劑、溫度、催化劑用量等因素對反應(yīng)的影響。以THF為溶劑，在0～5℃下，當(dāng)催化用量為10mol％時(shí)，(R)-1-(4-甲氧基苯基)-2-硝基乙醇產(chǎn)率為71％，對映體純度為84％ee。 2.參照文獻(xiàn)方法合成了(-)-鷹爪豆堿-Cu(Ⅱ)配合物，將其分別與7種不同結(jié)構(gòu)的有機(jī)堿組配成雙重催化體系，協(xié)同催化對甲氧基苯甲醛與硝基甲烷的不對

4、稱Henry反應(yīng)，其中(-)-鷹爪豆堿-Cu(Ⅱ)配合物活化醛羰基，而有機(jī)堿活化硝基甲烷。當(dāng)(-)-鷹爪豆堿-Cu(Ⅱ)配合物與三乙胺組配，以甲醇為溶劑，反應(yīng)在0～5℃下進(jìn)行時(shí)，催化活性及立體選擇性最佳，但催化劑用量需高達(dá)20％?？鼘帲量蓪幖?種雙金雞納生物堿衍生物等大體積胺的效果明顯差于三乙胺。 3.綜合考慮各方面因素，選用上述雙功能有機(jī)催化劑催化對甲氧基苯甲醛與硝基甲烷的不對稱Henry反應(yīng)，所得(R)-1-(4-甲氧基苯