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1、Tau 蛋白是一種微管結(jié)合蛋白。過度磷酸化的Tau,不但會(huì)喪失其正常的結(jié)合并組裝微管的功能,而且還是阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)的特征性病理改變之一,神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFTs)的主要組成成分。
Pin1是微小菌素樣多肽脯氨酸順反式異構(gòu)酶(Parvulin-Like Peptidyl Prolyl cis/transIsomerases,PpIa
2、se)的一種,其基因序列高度保守,作用底物非常廣泛。Pin1與底物蛋白結(jié)合后,可使其發(fā)生順反式構(gòu)象的改變,繼而影響底物的穩(wěn)定性、活性、磷酸化狀態(tài)、亞細(xì)胞定位,以及與其他蛋白質(zhì)之間的相互作用關(guān)系。例如,Pin1可以識(shí)別并結(jié)合磷酸化的Tau 蛋白上pThr212-Pro213和pThr231-Pro232位點(diǎn),繼而異構(gòu)磷酸化的Tau 蛋白,使其構(gòu)象由順式變?yōu)榉词?,從而有利與它被磷酸酯酶PP2A 識(shí)別,去磷酸化并恢復(fù)正常的微管結(jié)合功能。但是,
3、研究表明,在AD 腦中,尤其是海馬組織中,Pin1的含量和活性都是明顯下降的。
Juglone,即 5-羥基-1,4-萘醌,中文名胡桃醌,提取自胡桃殼(Walnut Hulls)。早在1998年,juglone 首次被發(fā)現(xiàn)能夠抑制和減少包括人類的Pin1 在內(nèi)的某些微小菌素樣多肽脯氨酸順反式異構(gòu)酶(Parvulin-Like Peptidyl-Prolyl cis/trans Isomerases,PpIase)的活性和含
4、量。之后,許多人開始在動(dòng)物活體上使用juglone作為Pin1的抑制劑來進(jìn)行科研。
在我們的實(shí)驗(yàn)中,為研究異常降低的Pin1 造成的影響,我們?cè)趧?dòng)物和細(xì)胞中使用Pin1的抑制劑juglone,模擬AD 病人腦中Pin1降低的狀態(tài),并觀察其對(duì)大鼠學(xué)習(xí)和記憶能力的影響,以及伴發(fā)的蛋白分子改變情況。
結(jié)果:
1.我們經(jīng)水源持續(xù)5 周給大鼠不同濃度的juglone 構(gòu)建慢性動(dòng)物模型,檢測(cè)其行為學(xué)改變,發(fā)
5、現(xiàn)給藥大鼠表現(xiàn)出劑量依賴的學(xué)習(xí)和記憶能力下降。而且給藥之后,在Pin1 減少的同時(shí),非磷酸化的Tau 減少,Tau 蛋白上Thr231位點(diǎn)的磷酸化程度明顯增強(qiáng)。
2. 行雙側(cè)腦海馬立體定位注射術(shù),將不同濃度的juglone 定位注射到大鼠海馬,以構(gòu)建急性動(dòng)物模型。術(shù)后,檢測(cè)其Tau 蛋白磷酸化水平,結(jié)果與慢性動(dòng)物模型組一致。
3. 離體水平,在不同梯度juglone 處理過的N2a/wt細(xì)胞中,亦發(fā)現(xiàn)Pin1
6、 減少,伴有Tau的磷酸化程度增強(qiáng)。
已有研究表明,Tau 蛋白的Thr231位點(diǎn)的磷酸化狀態(tài)對(duì)Tau 蛋白微管結(jié)合能力影響很大。而Thr231位點(diǎn)正是糖原合成激酶3(GSK-3)β亞基作用于Tau的靶點(diǎn)之一。所以,我們就研究了上述給藥動(dòng)物和細(xì)胞中GSK-3β的改變情況,以探究它在juglone所導(dǎo)致的Tau 過度磷酸化中扮演的角色。
結(jié)論:
1.急性和慢性造模大鼠的各個(gè)給藥組出現(xiàn)Pin1不同程
7、度的下降,同時(shí),非激活形式的GSK-3β減少,而激活形式的GSK-3β則在較大劑量(100uM)juglone時(shí)明顯增多。
2. 經(jīng)不同濃度juglone 處理過的N2a/wt細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)非激活形式的GSK-3β水平隨給藥濃度的升高而下降,激活形式的GSK-3β的水平隨給藥濃度的升高而升高。
之前,我們實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)GSK-3β可抑制海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)。而且有許多實(shí)驗(yàn)都證明,激活GSK-3β可以損傷大鼠的學(xué)習(xí)和記憶
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