抗腫瘤活性酰肼類鉑配合物的合成分析及構(gòu)效關(guān)系.pdf

1、1969年Rosenberg首先報(bào)道了鉑配合物順式二氯二氨合鉑(Ⅱ) (cis- dichlorodiammineplatinum)[Cis-(Pt(NH3)2Cl2)]即順鉑(CDDP或 cisplatin)在小鼠腫瘤模型上的抗瘤活性。作為第一代鉑類抗癌藥， 順鉑對許多腫瘤細(xì)胞具有強(qiáng)烈的抑制作用，是治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物，同時(shí)對前列腺癌、膀胱癌等都有較好療效。但它有以下缺點(diǎn)：(1)毒副作用較大，包括腎毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性等；(

2、2)水溶性小，水溶液中穩(wěn)定性差；(3)使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生獲得耐藥性；(4)須注射用藥，口服幾無療效。因此尋找高效、低毒、水溶性和穩(wěn)定性高的順鉑、類鉑或非鉑相似配合物，研究該類藥物的構(gòu)效關(guān)系、合成并篩選出大量的鉑配合物和非鉑配合物成為目前眾多科學(xué)家研究工作的重點(diǎn)。 通常根據(jù)以下構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)新型鉑配合物：(1)中性鉑配合物具有較高的抗腫瘤活性；(2)空間體積小的載體配體，可提高治療指數(shù)；(3)雙齒配體代替兩個(gè)單齒配體，可增強(qiáng)抗腫瘤活性；

3、(4)順式構(gòu)型優(yōu)于反式構(gòu)型；(5)取代配位體的水解速率和藥物活性的關(guān)系如下：(高毒性、高活性)NO3->H2O>Cl->Br->I->SCN->NH3>CN-(低毒性、低活性)。本論文則以開發(fā)新穎的酰肼類鉑配合物為研究目標(biāo)，設(shè)計(jì)了苯磺酰肼和苯甲酰肼及其衍生物的鉑配合物兩大類目標(biāo)化合物，對其中間體和目標(biāo)產(chǎn)物分別進(jìn)行了路線設(shè)計(jì)、合成、分析和結(jié)構(gòu)表征。主要內(nèi)容及結(jié)論說明如下： 第一部分為酰肼類鉑配合物的合成與分析。主要包括兩個(gè)大類，一

4、是苯磺酰肼及其衍生物的鉑配合物的合成與分析；二是苯甲酰肼及其衍生物的鉑配合物的合成與分析。在苯磺酰肼及其衍生物的鉑配合物的合成中，先對中間體進(jìn)行了合成和結(jié)構(gòu)表征，分別以苯磺酰氯及其衍生物為起始原料直接與水合肼(NH2NH2·H2O)作用得到磺酰肼。如以芳烴或芳磺酸為起始原料，與氯磺酸在0～5℃之間攪拌發(fā)生親電取代或?qū)⒈交撬崤cSOCl2發(fā)生羥基上的鹵置換反應(yīng)而制得磺酰氯，再由磺酰氯與水合肼在15℃以下攪拌反應(yīng)而制得苯磺酰肼及其衍生物，該中

5、間體經(jīng)初步結(jié)構(gòu)確認(rèn)后取一定量選擇溶劑溶解后再與K2PtCl4的水溶液進(jìn)行配合而得到目標(biāo)產(chǎn)物。收率在35％左右，對其結(jié)構(gòu)可通過TLC、IR、UV、NMR、MS等來進(jìn)行了確認(rèn)。類似地，在苯甲酰肼及其衍生物的鉑配合物的設(shè)計(jì)合成中，主要也是選擇系列芳香族化合物來作為起始原料，通過設(shè)計(jì)不同的合成路線得到目標(biāo)產(chǎn)物。 第二部分為分子結(jié)構(gòu)與生物活性的構(gòu)效關(guān)系分析。對苯甲酰肼及其衍生物的鉑配合物收集了相關(guān)的生物活性數(shù)據(jù)，并利用QSAR研究建立定量

6、構(gòu)效相關(guān)模型來預(yù)測目標(biāo)化合物的生物活性。其中在第三章第一部分是對12種酰肼類鉑配合物的IC50值通過3變量建立模型的相關(guān)系數(shù)：R=0.947，SD=0.180，交互檢驗(yàn)RCV=0.872，SD=0.195；在第三章的第二部分則是對14種化合物的ID50值進(jìn)行QSAR研究，所建立4變量模型的相關(guān)系數(shù)(以48h為例)：R=0.971，SD=0.396，交互檢驗(yàn)RCV=0.936，SD=0.584，說明建立的模型對內(nèi)部樣本性質(zhì)/活性的估計(jì)能力

7、和對外部樣本性質(zhì)/活性的預(yù)測能力均較好。利用該模型對本課題所合成得到的幾種物質(zhì)的IC50和ID50值進(jìn)行了預(yù)測并與順鉑進(jìn)行了比較，說明部分酰肼類鉑配合物具有與順鉑類似的生物活性或者更優(yōu)的生物活性，這對藥物的篩選工作和指導(dǎo)下一步的合成工作具有十分重要的意義。 第三部分為手性藥物亞葉酸鈣的拆分。亞葉酸鈣為輔助治療腫瘤藥物，存在兩個(gè)手性中心，經(jīng)研究，其S-構(gòu)型(左旋型)具有很好的藥效，而R-型(右旋型)幾乎完全無藥效。本文主要采用了經(jīng)