新型抗腫瘤吡唑衍生物的合成、生物活性評價及構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、吡唑環(huán)是很多天然化合物和合成藥物中的核心結(jié)構(gòu)單元。作為雜環(huán)化合物中的一個重要分支，吡唑類雜環(huán)化合物因其具有廣泛的生物活性而倍受關(guān)注，研究表明吡唑類化合物具有抗高血糖、消炎、止痛、退熱、抑菌、殺菌、抗癌、抗凝血劑等藥理活性。近年來，研究合成一系列不同基團修飾的吡唑衍生物進而篩選具有高效抗腫瘤生物活性的藥物，是廣大科研人員熱衷的研究熱點之一。 本研究的主要目的是合成一系列新型吡唑衍生物，評價其潛在的生物活性，探討其構(gòu)效關(guān)系，篩選人肺

2、癌A549細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑。 本研究的工作包括以下四個部分： 1.以合成的1-芳甲基-3-芳基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯衍生物3(3a-3i)為原料，與水合肼反應(yīng)合成1-芳甲基-3-芳基-1H-吡唑-5-碳酰肼衍生物4(4a-4i)，收率為72-93％。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)由1H NMR、IR及MS進行了表征，并通過X-射線衍射分析測定了化合物3a、3c、3d、3e及4b、4f的晶體結(jié)構(gòu)。 2.在合成1-芳甲基-3-芳基-1H

3、-吡唑-5-碳酰肼衍生物4(4a-4i)的基礎(chǔ)上，對其生物活性進行了研究，并探討其構(gòu)效關(guān)系(SAR)。生物活性實驗的結(jié)果表明，在20-80 μM濃度范圍內(nèi)4b-4f以及4h均能有效的抑制A549細(xì)胞的增殖。其中，4b、4e和4h效果更顯著。構(gòu)效關(guān)系研究表明，化合物4a-4i的活性與苯環(huán)上取代基的類型有關(guān)。叔丁基取代的4b、4e和4h顯示出更高的抑制活性。 3.以合成的1-芳甲基-3-芳基-1H-吡唑-5-碳酰肼衍生物4(4a-4

4、i)為原料，與相應(yīng)的芳香醛(a-d)反應(yīng)制得1-芳甲基-3-芳基-1H-吡唑-5-碳酰腙衍生物Ⅱ(1-20)，收率82-98％，產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)均由1H NMR、IR、及MS進行了表征，并通過X-射線衍射分析測定了化合物16的晶體結(jié)構(gòu)。 4.在合成1-芳甲基-3-芳基-1H-吡唑-5-碳酰腙衍生物Ⅱ(1.20)的基礎(chǔ)上，對其生物活性進行了研究，探討其構(gòu)效關(guān)系(SAR)。生物活性實驗的結(jié)果表明，化合物Ⅱ(1.20)除了化合物l、S、7、

5、9和11外，均對A549細(xì)胞的增殖具有抑制活性，其效果具有濃度依賴性和時間依賴性。構(gòu)效關(guān)系研究表明，其抗癌活性與取代基團Ar的種類有很大的關(guān)聯(lián)。b取代的吡唑酰腙化合物4，8，12和15-20能夠更有效抑制A549細(xì)胞增殖。結(jié)構(gòu)中的鄰位羥基對酰腙的抗癌活性至關(guān)重要。 總之，本論文合成了1-芳甲基-3-芳基-1H-吡唑-5-碳酰肼衍生物4(4a-4i)和1-芳甲基-3-芳基-1H-吡唑-5-碳酰腙衍生物Ⅱ(1-20)兩個系列的吡唑衍