降血壓藥物——昆布氨酸合成方法的研究.pdf

1、高血壓是中老年人群中最常見(jiàn)的心腦血管疾病。近幾年來(lái)，由于學(xué)習(xí)、工作、飲食等各方面原因，高血壓也出現(xiàn)在了年輕人群中。海帶（又名褐藻）中含有的昆布氨酸是一種具有降血壓、降血脂的作用的堿性氨基酸，對(duì)預(yù)防和治療高血壓和冠心病等心血管疾病作用良好。目前，作為國(guó)家一類(lèi)新藥的昆布氨酸，國(guó)內(nèi)外對(duì)它的研究都很少，市售的昆布氨酸也還未出現(xiàn)。海帶中昆布氨酸的含量極少，提取的方法造價(jià)太高而且會(huì)造成很大的浪費(fèi)，因此不適合工業(yè)化生產(chǎn)。本課題順應(yīng)綠色化學(xué)的要求，以安

2、全低毒的“綠色”試劑碳酸二甲酯為甲基化試劑，采用化學(xué)全合成的方法制備昆布氨酸，并用響應(yīng)面法分析影響螯合反應(yīng)和甲基化反應(yīng)的各種因素以?xún)?yōu)化二者的制備工藝，實(shí)現(xiàn)降血壓藥物-昆布氨酸清潔化生產(chǎn)。
　　首先，本課題采用金屬離子螯合法保護(hù)賴(lài)氨酸中的α-NH2。探索了Ca+、Mg2+、Cu2+、Zn2+、Ni2+五種金屬離子分別與賴(lài)氨酸的螯合反應(yīng)，確定了使用Cu2+對(duì)α-NH2進(jìn)行保護(hù)。通過(guò)單因素實(shí)驗(yàn)確定影響比較大的因素為反應(yīng)的溫度、時(shí)間以及體

3、系pH，并通過(guò)響應(yīng)面實(shí)驗(yàn)確定了合成賴(lài)氨酸銅的最優(yōu)工藝:反應(yīng)溫度為66℃，反應(yīng)時(shí)間為1.5h，pH值為7.5。以最優(yōu)方案合成的賴(lài)氨酸銅經(jīng)過(guò)80％的乙醇溶液分離提純，產(chǎn)率可達(dá)93.15％。
　　其次，選用碳酸二甲酯做甲基化試劑制備ε-N三甲基賴(lài)氨酸。通過(guò)單因素實(shí)驗(yàn)和響應(yīng)面實(shí)驗(yàn)探索反應(yīng)溫度、時(shí)間、催化劑、反應(yīng)體系、相轉(zhuǎn)移催化劑等對(duì)甲基化反應(yīng)的影響，優(yōu)化了合成ε-N三甲基賴(lài)氨酸的最佳工藝條件:反應(yīng)溫度為111℃、丙酮用量為29％、反應(yīng)時(shí)間