抗抑郁癥藥物度洛西汀新合成方法研究.pdf

1、度洛西汀(Duloxetine)，是一種安全可靠的新型抗抑郁癥藥物，文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法較多，但大多收率不高(6.8-16％)，其主要原因是關(guān)鍵中間體——γ-胺基醇——的合成大多采用拆分的方法(yield<35％)得到。文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用不對(duì)稱還原的方法合成γ-胺基醇的研究，收率較高，但其催化劑的合成困難、原料難以制備、催化劑的用量較大是這類方法存在的問(wèn)題。本論文研究的主要目的是對(duì)γ-胺基醇的合成方法進(jìn)行了探索實(shí)驗(yàn)，以期能夠找到一種操作相對(duì)簡(jiǎn)單

2、，且較為廉價(jià)的手性催化劑來(lái)實(shí)現(xiàn)r．胺基醇的合成，進(jìn)而，為度洛西汀的合成提供一條更為合理的合成方法。 本論文選用已經(jīng)商品化的Noyori’s催化劑[(S,S)-Ts-DPEN-Ru]，在極為溫和的反應(yīng)體系(HCOOH/Et<,3>N)中，用β-胺基酮作原料，通過(guò)不對(duì)稱催化氫轉(zhuǎn)移還原反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了γ-胺基醇的高效合成。試驗(yàn)中我們用3-(N-甲基-N-乙?；?胺基-1-(2-噻吩基)丙酮作為還原底物，對(duì)反應(yīng)溫度、反應(yīng)溶劑等反應(yīng)條件進(jìn)行了考

3、察研究，得到考察范圍內(nèi)的最佳條件：反應(yīng)溫度40℃，S/C(mol)=500：1，5％DMF為反應(yīng)溶劑、甲酸/三乙胺=1.2：1、甲酸/胺基酮=1.2：1。同時(shí)，我們對(duì)胺基保護(hù)基團(tuán)的電子效應(yīng)及空間立體效應(yīng)進(jìn)行了研究，并從度洛西汀全合成的可行性考慮，本論文選用乙氧羰基作保護(hù)基，在上述所得最佳條件下3-(N-甲基-N-乙氧羰基)胺基-1-(2-噻吩基)丙醇的還原產(chǎn)率93％，光學(xué)選擇性97.3％。 在關(guān)鍵中間體γ-胺基醇的合成得以實(shí)現(xiàn)的

4、基礎(chǔ)上，本論文對(duì)度洛西汀進(jìn)行了全合成研究。我們以噻吩為原料，與乙酸酐經(jīng)freidel-crafts酰基化反應(yīng)制備2-乙酰噻吩，再與多聚甲醛、甲基芐基胺鹽酸鹽經(jīng)Mannich縮和反應(yīng)合成β-胺基酮，與氯甲酸乙酯反應(yīng)脫除卞基，同時(shí)得到保護(hù)的胺基酮，經(jīng)不對(duì)稱催化氫轉(zhuǎn)移還原合成手性的胺基醇，脫保護(hù)，與1-氟萘成醚共6步反應(yīng)合成度洛西汀，總收率：52％，光學(xué)選擇性91.7％。合成中中間體及度洛西汀經(jīng)<'1>H-NMR結(jié)構(gòu)鑒定正確。該合成路線遠(yuǎn)高于