左氧氟沙星合成工藝的研究.pdf

1、左氧氟沙星是最著名的喹諾酮類抗菌藥氧氟沙星（氟嗪酸）的左旋光學(xué)異構(gòu)體，具有強(qiáng)效廣譜的抗菌作用。左氧氟沙星藥代動(dòng)力學(xué)特性良好、不良反應(yīng)輕微、臨床療效確切、適用范圍廣，因此左氧氟沙星的合成研究日益受到重視。
　　 本文對(duì)左氧氟沙星的合成方法進(jìn)行了綜述，在此基礎(chǔ)上對(duì)其合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化和改進(jìn)，以四氟苯甲酰氯為起始原料，經(jīng)縮合、水解脫羧、胺化、環(huán)合、水解、縮合、精制最終得到了目標(biāo)化合物左氧氟沙星，總摩爾收率可達(dá)55.35％。經(jīng)研究得到較

2、優(yōu)的工藝條件如下:
　　 1.采用配比(W/W)為1.00∶0.80∶0.23∶5.00∶0.12∶0.026∶1.00的2，3，4，5-四氟苯甲酰氯∶丙二酸二乙酯∶無(wú)水乙醇∶甲苯∶鎂粉∶對(duì)甲苯磺酸∶鹽酸為原料，進(jìn)行氧氟單酯的合成。其中縮合反應(yīng)于45℃保溫1小時(shí)，水解脫羧于100℃保溫3小時(shí)，-8℃結(jié)晶8小時(shí)，摩爾收率77.21％。
　　 2.采用配比(W/W)為1.00∶0.60∶0.28∶3.50∶(1.00+8.0

3、0)∶0.90∶0.30的氧氟單酯∶N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛（簡(jiǎn)寫為:DMF-DMA）∶S-(+）-2-氨基丙醇∶甲苯∶DMSO∶氟化鉀∶5％ Na2CO3溶液為原料，進(jìn)行左氧氟羧酸的合成。其中先以甲苯做溶劑，氧氟單酯與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(DMF-DMA)反應(yīng)，再與S-(+）-2-氨基丙醇進(jìn)行胺化反應(yīng)，避免了文獻(xiàn)中使用醋酐做溶劑、由氧氟單酯與原甲酸三乙酯縮合再與S-(+)-2-氨基丙醇置換造成的胺化反應(yīng)不完全;環(huán)合反應(yīng)在高

4、活性氟化鉀-DMF體系中進(jìn)行，回流溫度為150℃，反應(yīng)2.5小時(shí)左右，大大改善了原文獻(xiàn)中在碳酸鉀-甲苯體系中進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)造成的反應(yīng)不完全，環(huán)合產(chǎn)品顏色較深的情況。水解反應(yīng)用5％Na2C03溶液代替濃硫酸+冰醋酸，使水解反應(yīng)收率提高，同時(shí)反應(yīng)條件更加溫和。反應(yīng)后調(diào)溶液pH值至6.5。摩爾收率83.2％。
　　 3.采用配比(W/W)為1.00∶2.00∶0.60∶0.30∶(0.02+0.02)∶(2.00+3.00+1.00)∶

5、0.80∶7.00的左氧氟羧酸∶N-甲基哌嗪∶三乙胺∶氨水∶767#活性炭∶95％乙醇∶二甲基亞砜∶三氯甲烷為原料進(jìn)行左氧氟沙星的合成。其中縮合反應(yīng)溫度控制在85℃，反應(yīng)時(shí)間為6小時(shí)，滴加氨水調(diào)節(jié)pH值至中性，精制結(jié)晶溫度冷卻至5℃后抽濾最佳，摩爾收率為86.16％。
　　 產(chǎn)品經(jīng)元素分析、紫外光譜、紅外光譜、核磁共振譜、質(zhì)譜、熱分析、粉末X-射線衍射分析，可確證合成產(chǎn)物為左氧氟沙星。
　　 經(jīng)過(guò)中試放大，合成的左氧氟沙