C3-N位酰胺類紫杉醇衍生物的合成.pdf

1、目前,隨著人們飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣的改變,癌癥在世界范圍內(nèi)呈高發(fā)態(tài)勢。然而目前尚未找到預(yù)防癌癥的有效途徑,因此對(duì)抗癌癥只能早發(fā)現(xiàn)早治療。在眾多癌癥治療藥物中,紫杉醇以其獨(dú)特的治療機(jī)理和顯著的療效被廣泛的接受與認(rèn)同,但是其毒副作用和高昂的價(jià)格制約了它廣泛的臨床應(yīng)用。本論文以紅豆杉枝葉中含量高、價(jià)格低的10-DABⅢ母核為初始原料,根據(jù)紫杉醇衍生物構(gòu)效關(guān)系為指導(dǎo),大膽設(shè)計(jì)并嘗試了兩條以紅豆杉枝葉中含量豐富的10-DABⅢ母核為初始原料,以期獲

2、得高效低毒、低成本的紫杉醇衍生物的路線,為紫杉醇類新藥研發(fā)提供科學(xué)基礎(chǔ)。
　　 路線一首先在人工合成的苯基異絲氨酸側(cè)鏈上以有機(jī)羧酸對(duì)C3’-N位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,再將側(cè)鏈進(jìn)行氨基保護(hù)后與母核對(duì)接,最后脫除氨基保護(hù)得到最終產(chǎn)物。路線二則首先將氨基保護(hù)后的苯基異絲氨酸側(cè)鏈與10-DABⅢ母核對(duì)接,再脫除側(cè)鏈氨基保護(hù)后用有機(jī)羧酸對(duì)C3’-N位進(jìn)行酰胺化結(jié)構(gòu)修飾,得到C3’-N位修飾的紫杉醇衍生物。
　　 經(jīng)實(shí)驗(yàn)得到以下結(jié)論:

3、>　　 (1)路線一:由于人工合成的有機(jī)羧酸轉(zhuǎn)化率低、難以純化,或空間結(jié)構(gòu)龐大,難以與C3’-NH2進(jìn)行縮合,導(dǎo)致苯基異絲氨酸側(cè)鏈修飾產(chǎn)物產(chǎn)率極低,基于成本因素考慮放棄此條路線。但是在修飾苯基異絲氨酸側(cè)鏈的過程中合成了兩種修飾基團(tuán)前體:三取代β-二酮酯和六取代環(huán)辛烷。具體實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下:
　　 ①確立了以AlCl3為催化劑,取代苯甲醛,乙酰乙酸乙酯為原料的Kneovenagel反應(yīng)實(shí)驗(yàn)條件,成功的合成了12個(gè)紫杉醇修飾基團(tuán)前體—

4、—三取代β-二酮酯,實(shí)驗(yàn)條件為以二氯甲烷為溶劑,AlCl3(20 mmol％)為催化劑,室溫條件下反應(yīng)2～3 h,目標(biāo)產(chǎn)物收率均在60％以上,結(jié)構(gòu)經(jīng)過1H NMR,13C NMR及MS確證。
　　 ②確立了以NaOH固體為催化劑,乙酰乙酸乙酯為原料,通過雙Michael加成反應(yīng),一步反應(yīng)得到六取代環(huán)辛烷產(chǎn)物的方法,反應(yīng)條件為以無水乙醇為溶劑,NaOH(200 mmol％)固體為催化劑的條件下50℃回流2 h,收率85％,結(jié)構(gòu)經(jīng)M

5、S,1HNMR確證。
　　 (2)路線二:以母核10-DABⅢ和側(cè)鏈(4S,5R)-3-(tert—butoxycarbonyl)-2,2-dimethyl-4-phenyloxazolidine-5-carboxylic acid為起始原料,將10-DABⅢ的7-OH,10-OH保護(hù)后與氨基保護(hù)后的側(cè)鏈酯化縮合,在脫除側(cè)鏈氨基保護(hù)后用飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、芳香性有機(jī)酸和含氮雜環(huán)有機(jī)酸等幾種有機(jī)羧酸通過酰胺化法對(duì)C3’-N位

6、進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,成功合成得到8個(gè)C3’-N位酰胺類紫杉醇衍生物,終產(chǎn)物結(jié)構(gòu)通過1HNMR等手段進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證,收率為30％～77％。并對(duì)其中關(guān)鍵步驟的實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行了優(yōu)化,優(yōu)化后具體實(shí)驗(yàn)條件如下:
　　 ①7,10-di-Troc-DABⅢ的合成:反應(yīng)溶劑無水吡啶,氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫反應(yīng)1 h。酰氯與溶劑的體積比為200:1500,M(三氯乙氧酰氯):M(10-DABⅢ)=4:1。在此條件下,目標(biāo)產(chǎn)物柱層析后收率達(dá)85％。
　　

7、 ②7,10-di-Troc-DABⅢ與側(cè)鏈的縮合:以甲苯為反應(yīng)溶劑,DIC為脫水劑,室溫反應(yīng),TLC監(jiān)測反應(yīng)至終點(diǎn),M(DIC):M(7,10-di.Troc-DABⅢ):M(側(cè)鏈)=1.7:1:1.1,在此條件下目標(biāo)產(chǎn)物收率達(dá)90％。
　　 ③氨基保護(hù)基的脫除:以二氯甲烷為溶劑,三氟乙酸為催化劑,-12～-8℃條件下反應(yīng)4 h,V(二氯甲烷):V(三氟乙酸)=1:1,在此條件下目標(biāo)產(chǎn)物收率達(dá)95％。
　　 ④3’-N