C3-N位酰胺類紫杉醇衍生物的合成.pdf

1、目前,隨著人們飲食結(jié)構(gòu)和生活習慣的改變,癌癥在世界范圍內(nèi)呈高發(fā)態(tài)勢。然而目前尚未找到預防癌癥的有效途徑,因此對抗癌癥只能早發(fā)現(xiàn)早治療。在眾多癌癥治療藥物中,紫杉醇以其獨特的治療機理和顯著的療效被廣泛的接受與認同,但是其毒副作用和高昂的價格制約了它廣泛的臨床應用。本論文以紅豆杉枝葉中含量高、價格低的10-DABⅢ母核為初始原料,根據(jù)紫杉醇衍生物構(gòu)效關(guān)系為指導,大膽設計并嘗試了兩條以紅豆杉枝葉中含量豐富的10-DABⅢ母核為初始原料,以期獲

2、得高效低毒、低成本的紫杉醇衍生物的路線,為紫杉醇類新藥研發(fā)提供科學基礎。
　　 路線一首先在人工合成的苯基異絲氨酸側(cè)鏈上以有機羧酸對C3’-N位進行結(jié)構(gòu)修飾,再將側(cè)鏈進行氨基保護后與母核對接,最后脫除氨基保護得到最終產(chǎn)物。路線二則首先將氨基保護后的苯基異絲氨酸側(cè)鏈與10-DABⅢ母核對接,再脫除側(cè)鏈氨基保護后用有機羧酸對C3’-N位進行酰胺化結(jié)構(gòu)修飾,得到C3’-N位修飾的紫杉醇衍生物。
　　 經(jīng)實驗得到以下結(jié)論:

3、>　　 (1)路線一:由于人工合成的有機羧酸轉(zhuǎn)化率低、難以純化,或空間結(jié)構(gòu)龐大,難以與C3’-NH2進行縮合,導致苯基異絲氨酸側(cè)鏈修飾產(chǎn)物產(chǎn)率極低,基于成本因素考慮放棄此條路線。但是在修飾苯基異絲氨酸側(cè)鏈的過程中合成了兩種修飾基團前體:三取代β-二酮酯和六取代環(huán)辛烷。具體實驗結(jié)果如下:
　　 ①確立了以AlCl3為催化劑,取代苯甲醛,乙酰乙酸乙酯為原料的Kneovenagel反應實驗條件,成功的合成了12個紫杉醇修飾基團前體—

4、—三取代β-二酮酯,實驗條件為以二氯甲烷為溶劑,AlCl3(20 mmol％)為催化劑,室溫條件下反應2～3 h,目標產(chǎn)物收率均在60％以上,結(jié)構(gòu)經(jīng)過1H NMR,13C NMR及MS確證。
　　 ②確立了以NaOH固體為催化劑,乙酰乙酸乙酯為原料,通過雙Michael加成反應,一步反應得到六取代環(huán)辛烷產(chǎn)物的方法,反應條件為以無水乙醇為溶劑,NaOH(200 mmol％)固體為催化劑的條件下50℃回流2 h,收率85％,結(jié)構(gòu)經(jīng)M

5、S,1HNMR確證。
　　 (2)路線二:以母核10-DABⅢ和側(cè)鏈(4S,5R)-3-(tert—butoxycarbonyl)-2,2-dimethyl-4-phenyloxazolidine-5-carboxylic acid為起始原料,將10-DABⅢ的7-OH,10-OH保護后與氨基保護后的側(cè)鏈酯化縮合,在脫除側(cè)鏈氨基保護后用飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、芳香性有機酸和含氮雜環(huán)有機酸等幾種有機羧酸通過酰胺化法對C3’-N位

6、進行結(jié)構(gòu)修飾,成功合成得到8個C3’-N位酰胺類紫杉醇衍生物,終產(chǎn)物結(jié)構(gòu)通過1HNMR等手段進行了結(jié)構(gòu)確證,收率為30％～77％。并對其中關(guān)鍵步驟的實驗條件進行了優(yōu)化,優(yōu)化后具體實驗條件如下:
　　 ①7,10-di-Troc-DABⅢ的合成:反應溶劑無水吡啶,氮氣保護下室溫反應1 h。酰氯與溶劑的體積比為200:1500,M(三氯乙氧酰氯):M(10-DABⅢ)=4:1。在此條件下,目標產(chǎn)物柱層析后收率達85％。
　　

7、 ②7,10-di-Troc-DABⅢ與側(cè)鏈的縮合:以甲苯為反應溶劑,DIC為脫水劑,室溫反應,TLC監(jiān)測反應至終點,M(DIC):M(7,10-di.Troc-DABⅢ):M(側(cè)鏈)=1.7:1:1.1,在此條件下目標產(chǎn)物收率達90％。
　　 ③氨基保護基的脫除:以二氯甲烷為溶劑,三氟乙酸為催化劑,-12～-8℃條件下反應4 h,V(二氯甲烷):V(三氟乙酸)=1:1,在此條件下目標產(chǎn)物收率達95％。
　　 ④3’-N