扁桃酸-噻二唑酰胺類衍生物的合成及活性測(cè)定.pdf

1、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一類活性中心含有Zn2+的蛋白水解酶，它能夠參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。其中明膠酶(MMP-2和MMP-9)與腫瘤的發(fā)生最為相關(guān)。因此，主要針對(duì)MMP-2和MMP-9開(kāi)發(fā)選擇性抑制劑成為抗腫瘤藥物研究中的熱點(diǎn)方向之一，用于控制原發(fā)性腫瘤和延緩疾病惡化。
　　MMPs的結(jié)構(gòu)中均含有酶活性所必需的催化 Zn2+和能與底物特異性結(jié)合的疏水性S1'結(jié)合腔。而(R)-(-)-扁桃酸和5-取代-

2、1,3,4-噻二唑-2-胺中均含有鋅離子螯合基團(tuán)、疏水性基團(tuán)、和氫鍵供體/受體，能夠與酶的 Zn2+螯合并形成疏水鍵和氫鍵。因此將(R)-(-)-扁桃酸和5-取代-1,3,4-噻二唑-2-胺拼合成酰胺類化合物，以期能夠與酶有較好的結(jié)合能力。
　　本文以(R)-(-)-扁桃酸與合成中間體5-取代-1,3,4-噻二唑-2-胺為原料，基于三甲基氯硅烷的羥基保護(hù)作用，經(jīng)酰氯化、酰胺化等反應(yīng)設(shè)計(jì)并合成了20個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的扁桃酸-噻二唑酰胺

3、衍生物3a~3t。利用1H NMR、IR和ESI-MS對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證。化合物的結(jié)構(gòu)充分考慮了與明膠酶活性中心的匹配性，并采用了具有抗腫瘤活性的1,3,4-噻二唑結(jié)構(gòu)。
　　由于氨肽酶N(APN)和MMPs同屬于Zn2+依賴的、參與細(xì)胞外基質(zhì)降解的金屬蛋白酶，因此在測(cè)定化合物對(duì)MMP-2、MMP-9抑制活性的同時(shí)，對(duì)APN進(jìn)行初步體外抑酶活性評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示：化合物(2R)-N-[2-[5-(4-硝基苯基)-1,3,4-噻