計(jì)算機(jī)模擬整合X射線小角散射實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)研究蛋白質(zhì)的溶液構(gòu)象.pdf

1、解析包含柔性無序區(qū)域的生物大分子的結(jié)構(gòu)信息在結(jié)構(gòu)生物學(xué)中一直是一個極具挑戰(zhàn)性的問題。通常多結(jié)構(gòu)域蛋白結(jié)構(gòu)域間的柔性對其行使生物學(xué)功能至關(guān)重要。對溶液中的柔性的多結(jié)構(gòu)域蛋白，由于其處于包含多種不同結(jié)構(gòu)域取向的構(gòu)象平衡之中，因此用一個結(jié)構(gòu)系綜來描述它是比較恰當(dāng)?shù)?。而用單一的高分辨率的?shí)驗(yàn)技術(shù)，如X射線晶體衍射或核磁共振技術(shù)，對多結(jié)構(gòu)域蛋白的系綜進(jìn)行解析通常要比對單個結(jié)構(gòu)域的解析要困難得多。X射線小角散射是一種高效的技術(shù)，它能得到柔性蛋白或大

2、分子復(fù)合物的大小和形狀等信息。
　　最近，“整合結(jié)構(gòu)生物學(xué)”(integrative structural biology)的概念被提出。它可以結(jié)合互補(bǔ)的高分辨率、低分辨率結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)并以易整合的計(jì)算方法作橋梁，以得到蛋白的結(jié)構(gòu)并描述其柔性。而計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)，如全原子模擬、剛體建模、粗?；M等是研究生物大分子非常有效的方法，其在整合不同分辨率的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)中扮演著越來越重要的角色。
　　在本工作中，我們嘗試用整合高分辨率的核磁共振

3、解析的原子結(jié)構(gòu)和低分辨率的X射線小角散射數(shù)據(jù)、原子水平的分子動力學(xué)模擬，以得到多結(jié)構(gòu)域蛋白在溶液狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)系綜。我們研究了FBP21中由柔性linker連接的兩個串聯(lián)WW結(jié)構(gòu)域，對該蛋白進(jìn)行了微秒級別的分子動力學(xué)模擬以對其進(jìn)行充分的采樣，隨后從軌跡中選出其中的代表構(gòu)象，以更好地與實(shí)驗(yàn)的小角數(shù)據(jù)相吻合。根據(jù)這些結(jié)構(gòu)系綜，蛋白的兩個結(jié)構(gòu)域既能以緊湊的構(gòu)象存在，也可以有伸展的構(gòu)象。我們進(jìn)一步分析了該現(xiàn)象的分子機(jī)理。
　　我們還用整合低