苯并異噻唑酮類caspase-3抑制劑的合成及評價.pdf

1、細(xì)胞凋亡，即細(xì)胞程序性死亡，是組織發(fā)育和體內(nèi)平衡重要的生理過程。許多疾病的發(fā)病機(jī)理與細(xì)胞的異常凋亡有關(guān)，caspase家族參與細(xì)胞凋亡的整個過程，其中caspase-3蛋白酶是細(xì)胞凋亡執(zhí)行者，在細(xì)胞凋亡過程中起了關(guān)鍵作用。許多危害人類健康的功能紊亂疾病都與caspase-3的異常激活有關(guān)，因此caspase-3被認(rèn)為是一種有應(yīng)用價值的藥物開發(fā)靶標(biāo)，對caspase-3抑制劑的探索成了研究熱點。
　　本實驗室在前期研究中通過高通量篩

2、選發(fā)現(xiàn)1，2-苯并異噻唑-3-酮可以作為caspase-3抑制劑的先導(dǎo)化合物，并合成了一系列含脲結(jié)構(gòu)的化合物。然而在細(xì)胞實驗中，脲類衍生物溶解性和膜透性差的缺點被暴露。為了提高水溶性和膜透性，通過結(jié)構(gòu)修飾我們現(xiàn)在把脲類基團(tuán)改變成酰胺基團(tuán)并合成了一個新系列的N-?；〈谋讲愢邕?3-酮酰胺類衍生物。
　　本文合成了36個1，2-苯并異噻唑-3-酮酰胺類衍生物，經(jīng)鑒定其中35個為未見文獻(xiàn)報道的新化合物。合成的酰胺類衍生物通過體外c

3、aspase-3和caspase-7酶活水平測試確定它們的抑制活性。除化合物11、14以及35外合成的化合物對caspase-3和caspase-7的抑制作用都達(dá)到納摩級，對caspase-3的抑制活性主要與碳鏈的長度有關(guān)，其中化合物24和25分別對caspase-3和-7的抑制活性達(dá)到34.9nmol/L和51.9nmol/L。在此基礎(chǔ)上，在細(xì)胞凋亡模型喜樹堿誘導(dǎo)的Jurkat T細(xì)胞中，化合物24和25的抗細(xì)胞凋亡活性被評估，并表現(xiàn)