噻唑并[3,2-α]嘧啶類衍生物作為L(zhǎng)YP抑制劑及抗癌小分子的設(shè)計(jì)、合成及生物評(píng)價(jià).pdf

1、噻唑嘧啶類化合物因其廣泛的生物活性而越來越受到關(guān)注，本文以噻唑并[3，2-a]嘧啶骨架為基礎(chǔ)，以本課題組之前的研究為基礎(chǔ)，分別探究該類型化合物的LYP抑制活性和抗腫瘤活性。
　　免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)對(duì)維持人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)有重要作用，免疫反應(yīng)過強(qiáng)或過弱都會(huì)導(dǎo)致疾病的產(chǎn)生，LYP特異性地在淋巴細(xì)胞中表達(dá)，是TCR信號(hào)通路的重要調(diào)控因子，功能獲得型突變的LYP多見于自身免疫疾病患者，因而開發(fā)LYP抑制劑對(duì)治療Ⅰ型糖尿病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑

2、狼瘡等免疫反應(yīng)過強(qiáng)導(dǎo)致的疾病有重大意義。
　　本課題組在2014年報(bào)道了一個(gè)以噻唑并[3，2-a]嘧啶骨架為結(jié)構(gòu)母核的化合物A15，該化合物具有較好的體外LYP抑制活性且具有一定的體內(nèi)外選擇性，本文基于A15的結(jié)構(gòu)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，設(shè)計(jì)并合成了兩個(gè)系列15個(gè)結(jié)構(gòu)類似的化合物并初步評(píng)價(jià)了所有化合物的LYP抑制活性，發(fā)現(xiàn)了四個(gè)活性優(yōu)于先導(dǎo)化合物A15的化合物，構(gòu)效關(guān)系研究表明，與噻唑并[3，2-a]嘧啶相連的苯環(huán)是活性必需基團(tuán)，R1為-O

3、H，R2為-Ph，R3為4-COOH-Ph時(shí)活性較好。
　　本課題組于2015年報(bào)道了一個(gè)饒丹寧類抗癌化合物Ⅰ，該化合物對(duì)K562，MDA-MB-231，PC-3腫瘤細(xì)胞株具有一定的抗增殖能力，本文基于該化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，以噻唑并[3,2-a]嘧啶替換先導(dǎo)物的繞丹寧骨架并對(duì)側(cè)鏈進(jìn)行修飾，設(shè)計(jì)并合成化合物16個(gè)，之后應(yīng)用MTT法評(píng)價(jià)活性化合物的抗腫瘤活性，從中發(fā)現(xiàn)化合物12，15對(duì)特定細(xì)胞株的抗腫瘤活性優(yōu)于先導(dǎo)化合物Ⅰ。