對羥基苯乙醇合成工藝研究.pdf

1、美托洛爾是近年來治療心血管疾病的首選藥，其關(guān)鍵中間體對羥基苯乙醇的合成工藝研究日益受到重視。
　　本文首先在經(jīng)典的“六步法”工藝路線基礎(chǔ)上，對對羥基苯乙醇的合成工藝進行改進和優(yōu)化，工藝條件如下:
　　1.在合成乙酸苯乙酯的過程中，采用了高效催化劑，以醋酐為酯化劑，首次選擇二氯乙烷代替芳香烴作為苯乙醇酯化反應(yīng)的溶劑，摩爾收率為94.3％。
　　2.首次采用二氯乙烷溶劑法進行乙酸苯乙酯的硝化反應(yīng)，提高了對/鄰位硝基化合物比

2、例，大大減少了發(fā)煙硝酸、濃硫酸的用量。在反應(yīng)溫度為-5℃，保溫時間為1h，n（發(fā)煙硝酸）∶n（乙酸苯乙酯）=1.15∶1時，對硝基苯乙醇摩爾收率達到80.1％。
　　3.水解還原反應(yīng)采用相同的溶劑體系，實現(xiàn)了水解還原一鍋法對氨基苯乙醇的合成，大大簡化了工藝，提高了反應(yīng)總收率。還原反應(yīng)選擇價格低廉的FeCl3為水合肼還原對硝基苯乙醇的催化劑，其反應(yīng)收率達到91.2％。
　　4.首次選擇甲基異丁基甲酮溶劑體系，以硫酸銅為催化劑，

3、實現(xiàn)了重氮化水解一鍋法對羥基苯乙醇的合成，大大減少了濃硫酸和催化劑硫酸銅的用量。采用有機溶劑萃取體系套用法，使該反應(yīng)摩爾收率提高到90.6％。產(chǎn)品結(jié)構(gòu)經(jīng)熔點、GC-MS確證，產(chǎn)品HPLC純度為99.70％。
　　5.以苯乙醇為原料，通過酯化、硝化、水解、還原、重氮化水解六步反應(yīng)，對羥基苯乙醇的總摩爾收率達到60.2％，遠高于文獻值24.0％。
　　其次，本文對對羥基苯乙酸甲酯化、KBH4-ZnCl2體系還原法合成對羥基苯乙醇

4、工藝進行了改進和優(yōu)化，酯化反應(yīng)摩爾收率為89.5％，還原反應(yīng)摩爾收率為75.3％，產(chǎn)品HPLC純度僅為96.11％。比較兩種對羥基苯乙醇合成路線優(yōu)缺點，苯乙醇合成法工藝具有很大工業(yè)化應(yīng)用價值。
　　最后，本文研究了二氯乙烷溶劑中混酸硝化乙酸苯乙酯的動力學過程，建立了硝化反應(yīng)一級動力學模型，獲得了不同溫度下，乙酸苯乙酯、硝基乙酸苯乙酯濃度變化方程，推導出表觀反應(yīng)速率常數(shù)k。硝化反應(yīng)表觀活化能為115.43kJ.mol-1，表觀指前因