6-乙酰基白楊素Mannich堿衍生物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)合成與表征.pdf

1、天然黃酮類化合物廣泛存在于許多水果，蔬菜和藥材中，具有消炎、抗氧化、抗菌、降糖、保肝，抗癌等多種生物活性。黃酮類化合物并不直接殺傷細(xì)胞，而是利用正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)的不同機(jī)制，通過對細(xì)胞內(nèi)活性氧的調(diào)控可選擇性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，而不影響正常細(xì)胞功能。其中，白楊素是蜂膠中的主要有效成分，在醫(yī)療和保健方面日益受到廣泛關(guān)注。然而，白楊素的水溶性差，廣泛的Ⅱ相代謝，導(dǎo)致口服給藥產(chǎn)生較強(qiáng)的“肝腸外排效應(yīng)”，體內(nèi)生物利用度較低，限制了其臨

2、床治療的應(yīng)用。本課題通過對白楊素進(jìn)行Mannich堿結(jié)構(gòu)修飾，以期獲得新型的具有選擇性高效低毒的抗癌候選藥物。
　　本文以間苯三酚二水合物和乙腈為原料，在三氯氧磷催化下，經(jīng)Hoesch乙酰化反應(yīng)，縮合成三羥基苯乙亞胺，再煮沸水解成三羥基苯乙酮一水合物(收率85.8％，純度98.0％);三羥基苯乙酮一水合物和苯甲酰乙酸乙酯減壓熱縮合成6-乙?；讞钏兀ㄊ章?5.0％，純度95.0％）;6-乙?；讞钏睾陀袡C(jī)仲胺與甲醛為原料，在有機(jī)溶

3、劑中，經(jīng)Mannich反應(yīng)，熱縮合成7種6-乙酰基白楊素Mannich堿衍生物:6-乙?；?8-哌啶醇亞甲基-白楊素（收率92.0％，純度98.5％），6-乙酰基-8-羥乙基哌嗪亞甲基-白楊素，6-乙?；?8-脯氨醇(+)亞甲基-白楊素，6-乙?；?8-嗎啉亞甲基-白楊素，6-乙?；?8-硫嗎啉亞甲基-白楊素，6-乙?；?8-甲基哌嗪亞甲基-白楊素，6-乙?；?8-哌啶亞甲基-白楊素，并用波譜學(xué)進(jìn)行了確證和表征，均為未見文獻(xiàn)報(bào)道的新化合

4、物。采用搖瓶法對所設(shè)計(jì)合成的6-乙?；讞钏豈annich堿衍生物在正辛醇-水(1:4)中的脂水分配系數(shù)進(jìn)行了測定，其中6-乙?；?8-哌啶醇亞甲基-白楊素logP1.63最為優(yōu)良。采用MTT法對所設(shè)計(jì)合成的6-乙?；讞钏豈annich堿衍生物對人胃BGC-823腫瘤細(xì)胞體外抑制活性進(jìn)行了初篩。結(jié)果顯示，在1.25-20μM范圍內(nèi)6-乙酰基白楊素Mannich堿衍生物均呈現(xiàn)明顯的濃度依賴關(guān)系。將6-乙?；?8-哌啶醇亞甲基-白楊素對5