異熊去氧膽酸和熊去氧膽酸的合成新方法研究.pdf

1、甾體類化合物是天然廣泛存在的一類有機(jī)化合物，具有十分重要的生物學(xué)功能，但不同的甾體化合物在生物體內(nèi)的分布不盡相同，熊去氧膽酸(UDCA)可從天然熊膽及熊膽汁中獲取，由于活熊資源有限，是國家明令禁止捕殺的保護(hù)動物，天然熊膽粉價格十分昂貴，且不易獲得。因此通過化學(xué)改造的方法合成分布稀少且用途廣的熊去氧膽酸意義重大。豬去氧膽酸(HDCA)和鵝去氧膽酸(CDCA)是從膽汁中提出來的天然甾體化合物，其來源豐富，價廉易得。以含量高且來源豐富的豬去氧

2、膽酸和鵝去氧膽酸為原料半合成藥用價值和價格高的異熊去氧膽酸和熊去氧膽酸，具有原料易得、生產(chǎn)成本低、合成步驟少、立體選擇性好、化學(xué)產(chǎn)率高、環(huán)境友好和宜于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。本論文研究以來源豐富、價廉易得的豬去氧膽酸和鵝去氧膽酸為原料合成異熊去氧膽酸及熊去氧膽酸的新方法，主要包括以下幾方面的工作:
　　 1、簡單介紹了甾體類化合物的結(jié)構(gòu)、分類、藥理活性、臨床應(yīng)用及以往合成熊去氧膽酸的研究進(jìn)展。
　　 2、研究了異熊去氧膽酸的合

3、成新方法，以豬去氧膽酸為原料，通過9步反應(yīng)（總產(chǎn)率為25％），高效地合成了異熊去氧膽酸。合成路線中的關(guān)鍵中間體4是由化合物3經(jīng)改進(jìn)的烯丙位氧化以較高產(chǎn)率獲得。合成反應(yīng)的關(guān)鍵步驟分別是化合物在Mistunobu條件下的構(gòu)型轉(zhuǎn)化和α,β-不飽和羰基化合物6發(fā)生的立體選擇性Luche還原。該合成途徑原料易得、總產(chǎn)率較高、后處理操作簡便，具有較高的應(yīng)用價值。
　　 3、研究了熊去氧膽酸的合成新方法，以鵝去氧膽酸為原料，通過4步反應(yīng)（總收

4、率61％），高效的合成了熊去氧膽酸。合成路線中的關(guān)鍵中間體10是由化合物9用氯甲酸乙酯來選擇性保護(hù)C3位羥基獲得。合成反應(yīng)的關(guān)鍵步驟是化合物10在Mistunobu條件下的構(gòu)型轉(zhuǎn)化。該合成路徑合成步驟少，化學(xué)產(chǎn)率高，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
　　 4、在合成關(guān)鍵的中間體和目標(biāo)產(chǎn)物時，用不同的溶劑和不同的反應(yīng)溫度及不同的投料順序來進(jìn)行反應(yīng)，通過比較反應(yīng)結(jié)果，優(yōu)化了合成條件，提高了合成產(chǎn)率。所有合成的化合物均已通過核磁共振氫譜(1HNMR，