鈀催化的室溫suzuki反應(yīng)及基于產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的靶標(biāo)受體蛋白的虛擬篩選.pdf

1、本論文中，首次發(fā)現(xiàn)了Pd(OAc)2/Nixantphos系統(tǒng)催化的，室溫條件下芳基硼酸與芳香氯進(jìn)行的Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)，并首次對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行了基于結(jié)構(gòu)的分子模擬虛擬篩選研究，以探索其成藥性，為進(jìn)一步的藥理研究提供參考。
　　首先，我們對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選優(yōu)化，最終確定最佳反應(yīng)條件為:以氯代雜環(huán)化合物(lequiv)，取代芳基硼酸(1.2equiv)為原料，以K2CO3(2equiv)為堿，THF/H2O(2∶1)為溶劑，2％

2、Pd(OAc)2-3％NiXantphos(1∶1.5)為催化系統(tǒng)。在該反應(yīng)條件下，分別選定1個(gè)取代芳基硼酸(4-叔丁基苯硼酸)進(jìn)行氯代雜環(huán)底物的拓展，以及1-2個(gè)氯代雜環(huán)化合物（2-氯-5-三氟甲基吡啶，3-氯吡啶）進(jìn)行取代芳基硼酸底物的拓展。室溫下，進(jìn)行一系列取代芳基硼酸與氯代雜環(huán)化合物的反應(yīng)，反應(yīng)均于6h內(nèi)完成且產(chǎn)率高。通過(guò)氯代雜環(huán)底物拓展得到產(chǎn)物7個(gè)，通過(guò)取代芳基硼酸底物拓展得到產(chǎn)物12個(gè)，共計(jì)得到化合物19個(gè)。
　　實(shí)驗(yàn)

3、中，對(duì)產(chǎn)率低于90％的反應(yīng)，進(jìn)行升溫以提高其產(chǎn)率。升溫至65℃后，將原料為3-氯吡啶與4-叔丁基苯硼酸的反應(yīng)產(chǎn)率分別從65％提高至90％。對(duì)底物分別為2-氯-5-三氟甲基吡啶與2-呋喃硼酸，2-氯-5-三氟甲基吡啶與間甲氧基苯硼酸，3-氯吡啶與對(duì)甲氧基苯硼酸的反應(yīng)，加熱至65℃后，分別將產(chǎn)率由70％，80％，60％提高至95％，97％，80％。
　　通過(guò)對(duì)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)和對(duì)應(yīng)反應(yīng)收率的分析可知，當(dāng)用4-叔丁基苯硼酸拓展氯代底物時(shí)，吡啶類

4、的氯代雜環(huán)底物反應(yīng)較好，且當(dāng)吡啶環(huán)上具有強(qiáng)吸電子基團(tuán)如三氟甲基，氰基，硝基時(shí)，對(duì)反應(yīng)起到促進(jìn)作用。而當(dāng)含有強(qiáng)供電子基團(tuán)如氨基時(shí)，對(duì)反應(yīng)有抑制作用。且通過(guò)比較發(fā)現(xiàn)，2位含氯吡啶底物的反應(yīng)比3位含氯吡啶的反應(yīng)更容易。此外，分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用2-氯-5-三氟甲基吡啶拓展取代芳基硼酸底物時(shí)，同樣的，強(qiáng)吸電子基團(tuán)三氟甲基促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，而強(qiáng)供電子基團(tuán)如醚基，硫醚基對(duì)反應(yīng)會(huì)有一定的抑制影響。
　　選取其中結(jié)構(gòu)具有代表性的產(chǎn)物A1，B7進(jìn)行蛋白受體

5、的虛擬篩選，分別得到幾十個(gè)匹配較好的蛋白受體(△Gpred＜-8kcal/mol)作為結(jié)果，取其中能量匹配度最高的蛋白受體，分別為3IIF與1RM8對(duì)篩選結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步地驗(yàn)證與拓展。
　　在這一部分模擬實(shí)驗(yàn)中，首先將A1與其結(jié)構(gòu)類似的化合物A2，A3，A4，A5，A6，A7，B1，B2，B3，B4，B5，B8，B9，B10，B11，B12一同與3IIF分別進(jìn)行半柔性對(duì)接與柔性對(duì)接，最終得到與蛋白結(jié)構(gòu)與能量匹配結(jié)果最好的為A1與B1

6、1，可以基于這兩種基本骨架進(jìn)行進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾。另外，將B6，B7一同與1RM8進(jìn)行半柔性對(duì)接與柔性對(duì)接，證明2-噻吩-5-三氟甲基吡啶與2-呋喃-5-三氟甲基吡啶的骨架與1RM8的親和性都很好，但由于分子骨架過(guò)小，與蛋白的精確識(shí)別能力較弱。進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾中，可以嘗試添加叔丁基或者酯基等供電子基團(tuán)提高與蛋白的氫鍵結(jié)合與結(jié)構(gòu)識(shí)別度。由于蛋白受體1RM8在腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移中所起到的重要作用，期望通過(guò)對(duì)B6，B7的結(jié)構(gòu)修飾得到較好的1RM8抑