脂毒性對垂體功能的影響.pdf

1、本文主要從以下幾個部分展開論述：
　　第一部分 高膽固醇飲食對垂體前葉嗜堿性粒細胞激素水平的影響
　　西方飲食(Western diet)是指飲食中富含膽固醇及飽和脂肪，而相對缺少纖維，水果及蔬菜的一種飲食。這類飲食可以引起心血管疾病、肥胖及糖尿病。膽固醇是一種重要的脂質成分。目前，大多數(shù)研究主要關注西方飲食對機體的危害，而相對缺少對單純膽固醇作用的探討。有研究報道，脂質可以沉積在許多非脂肪組織，包括:肝臟、心臟、胰腺、腎臟

2、，甚至下丘腦，進而導致各器官功能障礙。Araujo RL及Sanchez-Garrido MA等的研究發(fā)現(xiàn)，血清垂體激素水平與高豬油飲食之間存在著密切相關性。但是，單純過量高膽固醇攝入能否影響垂體功能尚無報道。
　　垂體(Pituitary gland)位于顱底蝶鞍內(nèi)，按照胚胎學發(fā)生和組織學特點，可分為腺垂體(Adenohypophysis)和神經(jīng)垂體(Neurohypophysis)兩部分，也有人將其分為前葉(Anterior

3、lobe)、中間部(Intermedia lobe)、后葉(Posterior lobe)三部分，是人體重要的神經(jīng)內(nèi)分泌器官。垂體的主要功能是合成和分泌不同類型的垂體激素。其中，促甲狀腺激素(Thyroid-stimulating hormone，TSH)，促卵泡激素(Follicular stimulatinghormone，F(xiàn)SH)、黃體生成激素(Luteinizing hormone，LH)、促腎上腺皮質激素(Adrenocort

4、icotropin，ACTH)均由垂體前葉嗜堿性粒細胞分泌。FSH及LH又稱促性腺激素（Gonadotropic hormone，GnH）。TSH，F(xiàn)SH及LH均含有α亞基和β亞基，其中，β亞基具有激素特異性和生物學活性。上述垂體激素在身體代謝平衡中起著重要作用。例如，TSH控制著機體的能量代謝，F(xiàn)SH和LH對生殖功能起著重要作用，ACTH參與機體的應激反應。因此，維持垂體前葉結構和功能的正常對人類健康極為重要。
　　膽固醇是構成

5、細胞膜的重要組成成分。過量膽固醇沉積會影響細胞膜的穩(wěn)定性和流動性，進而導致細胞功能障礙。然而，高膽固醇飲食是否會導致過量膽固醇沉積于垂體，進而導致垂體功能紊亂尚不清楚。
　　本研究中，我們分別通過高膽固醇喂養(yǎng)大鼠模型與流行病學調查研究來綜合評估血清膽固醇水平與垂體激素水平的相關性，并初步探討高膽固醇飲食對垂體的影響。
　　目的:
　　1、觀察高膽固醇飲食大鼠血清垂體激素水平的動態(tài)變化，分別從大體及顯微水平探討高膽固醇飲

6、食對垂體形態(tài)學及潛在功能的影響。
　　2、通過流行病學調查研究探討高膽固醇血癥與血清垂體激素水平之間的相關性。
　　方法:
　?。ㄒ唬﹦游镅芯?br>　　1、動物分組與造模:雄性Sprague-Dawley大鼠40只（180±10 g，6周齡），適應性飼養(yǎng)一周后，隨機將其分為2組，(1)普通飲食組（n=20）:100％基礎飼料(NC組，3.37 kcal/g);(2)高膽固醇飲食組（n=20）:98.7％基礎飼料+1％

7、膽固醇+0.3％膽酸鈉（HC組，3.24 kcal/g），共喂養(yǎng)28周。造模過程中分別于第0、4、28周經(jīng)鎖骨下靜脈抽取大鼠空腹血，于28周處死大鼠，同時留取空腹靜脈血和垂體組織。
　　2、血脂與血糖的評估:高膽固醇喂養(yǎng)0、4、28周大鼠血清總膽固醇(Total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、甘油三酯（Triglycerid

8、e，TG）以及空腹血糖(Fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)均由全自動生化分析儀測定。
　?。ǘ┝餍胁W調查研究
　　1、研究對象:2011年6月至11月，對山東省泰安市寧陽縣居住時間≥5年，年齡≥40歲的常住居民進行流行病學調查，嚴格按照納入排除標準，并按照年齡、血糖、血壓分層，最終，共有137名中年男性納入分析。
　　2、分析指標:測量身高、體重、腰臀圍、血壓，并通過現(xiàn)場調查問卷詢問其既往病史。

9、所有入選者于夜間12時后禁食，第二天清晨抽取空腹靜脈血，血清TC、TG、LDL-C、FPG應用全自動生化分析儀(OLYMPUS AU5400，Olympus，Japan)及配套試劑測定。
　　結果:
　　1、高膽固醇飲食升高大鼠血脂水平
　　與普通飲食組相比，造模4周時，高膽固醇飲食組的大鼠血清TC水平無明顯變化(P＞0.05)，28周時升高了70％(P＜0.01);LDL-C分別升高了1.8倍(造模4周，P＜0.05

10、)和3.6倍（造模28周，P＜0.01）;血清TG、FPG兩組間均無統(tǒng)計學差異。
　　2、高膽固醇飲食升高大鼠血清TSH、FSH、LH水平
　　造模0周時，兩組大鼠的血清TSH、FSH、LH及ACTH無明顯差別。然而，隨著造模時間的延長，喂養(yǎng)4、28周時高膽固醇飲食組的大鼠血清TSH水平較普通飲食組顯著升高，并呈現(xiàn)時間依賴性（4周P＜0.05;28周P＜0.01）。
　　結論:
　　1.過量膽固醇攝入升高大鼠血清

11、TC、LDL-C的水平，同時可增加垂體組織內(nèi)脂質沉積。
　　2.過量膽固醇攝入升高血清TSH、FSH和LH水平，改變垂體的形態(tài)結構，并伴隨垂體內(nèi)TSHβ、FSHβ、LHβ表達的升高。
　　3.高膽固醇血癥與血清垂體前葉嗜堿性粒細胞激素水平存在密切相關性。
　　第二部分 脂毒性與垂體-甲狀腺軸激素水平的相關性分析
　　高甘油三酯血癥(Hypertriglyceridemia)是指血中甘油三酯（Triglycerid

12、e，TG）水平超過正常值范圍。目前，高甘油三酯血癥已經(jīng)嚴重危害人類的健康。前期研究報道，循環(huán)中高甘油三酯水平可以導致大量甘油三酯和游離脂肪酸在非脂肪組織異位沉積，繼而造成組織細胞的慢性損傷，最終引起靶器官的功能障礙，這種現(xiàn)象被稱為脂毒性(Lipotoxicity)。
　　垂體(Pituitary gland)是人體重要的神經(jīng)內(nèi)分泌器官，包括前葉(Anterior lobe)、中間部(Intermedia lobe)、后葉(Post

13、erior lobe)三部分。
　　本研究中，我們首先通過流行病學調查研究評估血清甘油三酯水平與垂體激素水平的相關性。其次，為了驗證臨床現(xiàn)象和進一步探討脂毒性對垂體軸功能的影響，我們建立了高甘油三酯血癥大鼠模型，動態(tài)觀察大鼠血清垂體激素及靶腺激素水平的變化，同時觀察大鼠垂體組織中垂體激素的mRNA及蛋白表達。本研究結果充分提示，脂毒性對全身臟器的損害具有廣泛性，垂體可能是脂毒性損害的另一個靶器官。
　　目的:
　　1、

14、通過流行病學調查研究探討高甘油三酯血癥與血清垂體激素水平之間的相關性。
　　2、觀察高脂飲食大鼠血清垂體激素及靶腺激素水平的動態(tài)變化，明確脂毒性對垂體潛在功能的影響。
　　方法:
　?。ㄒ唬┝餍胁W調查研究
　　1、研究對象:2011年6月至11月，對山東省泰安市寧陽縣居住時間≥5年，年齡≥40歲的常住居民進行流行病學調查，嚴格按照納入排除標準，并按照年齡、血糖、血壓分層，最終，共有90名中年男性納入分析。

15、>　　2、分析指標:通過現(xiàn)場調查問卷詢問既往病史，同時測量身高、體重、腰臀圍、血壓，夜間12時后禁食，次晨8:00至10:00抽取空腹靜脈血，應用全自動生化分析儀(OLYMPUS AU5400，Olympus，Japan)及配套試劑測定血清TC、TG、LDL-C、FPG;
　?。ǘ﹦游镅芯?br>　　1、動物分組與造模:雄性Sprague-Dawley大鼠40只（180±10 g，6周齡），適應性喂養(yǎng)一周后，隨機分為2組，1）普

16、通飲食組（n=20）:100％基礎飼料(NC組，3.37kcal/g);2)高脂飲食組(n=20):85％基礎飼料+15％豬油（HF組，4.14 kcal/g）喂養(yǎng)28周。喂養(yǎng)過程中分別于第0、4、28周經(jīng)鎖骨下靜脈穿刺抽取空腹血，28周處死時留取空腹血和垂體組織。
　　2、血脂與血糖的評估:高脂造模0、4、28周大鼠血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、空腹血糖(FPG)均由全自動生化分析儀測

17、定。
　　結果:
　　1、高甘油三酯血癥與血清TSH、FSH、LH水平分別呈正相關，與ACTH水平呈負相關
　　流行病學調查研究結果顯示，與正常對照組相比，高甘油三酯血癥患者的血清TSH水平升高了51.7％(P＜0.01)，伴隨著血清FT4水平顯著下降(P＜0.05）。
　　2、高脂飲食增加大鼠體重，升高血脂
　　造模0周時，兩組大鼠的體重無明顯差別。從造模18周開始，與普通飲食組比，高脂飲食組的大鼠體重顯