細(xì)菌脂多糖對(duì)氯丙嗪、Z24肝毒性作用的影響.pdf

1、臨床病例研究發(fā)現(xiàn)，小部分患者身上所發(fā)生的藥物不良反應(yīng)是與藥物的藥理作用及劑量并沒(méi)有直接關(guān)系，且某些不良反應(yīng)的嚴(yán)重性是不可預(yù)料的或不可治愈的。這種特異質(zhì)藥物不良反應(yīng)最常發(fā)生于肝臟，并導(dǎo)致幾個(gè)原本可帶來(lái)可觀利潤(rùn)的藥物的上市后撤出。某些研究表明：藥物的肝毒性常與機(jī)體的炎癥應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。肝臟作為藥物吸收代謝的主要器官，故而決定了其為毒物作用的主要靶器官。細(xì)菌內(nèi)毒素即脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)是一種致炎原，在大鼠體內(nèi)大

2、劑量會(huì)引起肝壞死，但小劑量時(shí)可能會(huì)因其引發(fā)的炎癥而影響其它肝毒性藥物的反應(yīng)。近期的結(jié)果表明炎癥反應(yīng)的確在藥物的肝毒性的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用，有人還據(jù)此設(shè)計(jì)出1種藥物肝毒性篩選或評(píng)價(jià)模型，用于在藥物發(fā)現(xiàn)階段系列新化學(xué)實(shí)體的優(yōu)化或結(jié)構(gòu)改造。 本研究旨在確定吩噻嗪類抗精神病藥氯丙嗪(CPZ)、在研抗癌藥Z24這兩種藥物的肝毒性的特征與表現(xiàn)，通過(guò)低劑量LPS誘導(dǎo)炎癥對(duì)此兩種肝毒物肝毒性的影響來(lái)研究短期炎癥與藥物肝毒性之間的關(guān)系，以

3、枯否氏細(xì)胞特異性抑制劑GdCl3為工具藥，以IL-1α為代表來(lái)研究肝臟非實(shí)質(zhì)細(xì)胞、肝臟炎癥介質(zhì)在CPZ、Z24的肝毒性以及在LPS對(duì)藥物肝毒性的調(diào)節(jié)效應(yīng)中所發(fā)揮的作用，探討其施加影響所發(fā)生機(jī)制、過(guò)程、環(huán)節(jié)及途徑。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CPZ在75mg/kg的劑量下，其肝毒性的血液生化指標(biāo)有明顯變化，但其病理學(xué)檢查卻并未發(fā)現(xiàn)改變。在用2mg/kgLPS誘發(fā)炎癥反應(yīng)后2hr再給予75mg/kgCPZ時(shí)，與對(duì)照組比較，其肝毒性血液生化指標(biāo)明

4、顯升高，病理學(xué)檢查也出現(xiàn)肝損傷病變。而Z24在200mg/kg劑量下的肝毒性血液生化指標(biāo)明顯升高，且病理學(xué)檢查發(fā)生明顯肝損傷病變，但在2hr前給予2mg/kgLPS的前提下，卻發(fā)現(xiàn)血液生化指標(biāo)恢復(fù)正常，病理檢查發(fā)現(xiàn)除有輕微炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)外，肝細(xì)胞也恢復(fù)正常。MDA和SOD是反映脂質(zhì)過(guò)氧化程度的一對(duì)指標(biāo)。通過(guò)測(cè)定肝組織中MDA和SOD這兩項(xiàng)指標(biāo)，與對(duì)照組相比，并未發(fā)現(xiàn)有明顯改變。 先給予10mg/kg肝臟枯否細(xì)胞特異性抑制劑氯化釓(

5、GdCl3)，可以明顯的抑制LPS對(duì)CPZ肝毒性的增強(qiáng)作用。但同樣的處理，對(duì)LPS對(duì)Z24肝毒性的保護(hù)效應(yīng)并未發(fā)現(xiàn)有明顯改變。1.25μg/kgIL-1α預(yù)處理2hr可明顯拮抗Z24的肝毒性，但與對(duì)照組相比，仍顯示一定的肝毒性表現(xiàn)，提示枯否細(xì)胞之外的非肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞(如內(nèi)皮細(xì)胞)及其所釋放的IL-1α對(duì)Z24的肝毒性起到重要作用。 通過(guò)以上實(shí)驗(yàn)，我們認(rèn)為機(jī)體在炎癥應(yīng)激反應(yīng)條件下，通過(guò)激活KC可增強(qiáng)CPZ的肝毒性反應(yīng)。而在炎癥應(yīng)激反應(yīng)