β-內(nèi)酯類蛋白酶體抑制劑設(shè)計(jì)與合成.pdf

1、目的：泛素-蛋白酶體通路（Ubiquitin-proteasome pathway,UPP）是細(xì)胞內(nèi)水解蛋白質(zhì)的重要途徑，蛋白酶體（Proteasome）是主要的功能蛋白，它是一個(gè)廣泛分布于真核細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中的多亞基大分子復(fù)合物，具有多種催化功能，可以選擇性的降解細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)，從而干擾細(xì)胞增殖、分化和凋亡過(guò)程，起到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。目前已報(bào)道蛋白酶體抑制劑主要分為兩大類，一類為肽類抑制劑，另一類為非肽類抑制劑，其中β-內(nèi)酯

2、類抑制劑因其具有活性高，選擇性好等特點(diǎn)備受關(guān)注，為了進(jìn)一步研究這一類藥物構(gòu)效關(guān)系及作用機(jī)制，本論文以β-內(nèi)酯類化合物Omuralide為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，希望獲得結(jié)構(gòu)新穎、具有更強(qiáng)活性的蛋白酶體抑制劑。
　　方法：利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（Computer Aided Drug Design,CADD）軟件，分析Omuralide與β5亞基結(jié)合模式，對(duì)其基本母核進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造并對(duì)取代基進(jìn)行優(yōu)化，設(shè)計(jì)了四氫吡咯類化合物，以阿拉伯糖