氨苯美敏片中鹽酸去氧腎上腺素主要降解產(chǎn)物的控制.pdf

1、感冒是人類最為常見(jiàn)的疾病之一，抗感冒藥則理所當(dāng)然的成為使用最頻繁、使用量最大的藥物之一。市場(chǎng)上常見(jiàn)的感冒藥（化學(xué)藥）通常為含有解熱鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、鼻粘膜收縮劑及組胺拮抗劑等成分組成的復(fù)方制劑，其中鹽酸偽麻黃堿為最常用的鼻粘膜收縮劑，然而由于鹽酸偽麻黃堿的易制毒性，近年來(lái)世界上各主要國(guó)家紛紛對(duì)含有鹽酸偽麻黃堿成分的藥品進(jìn)行嚴(yán)格管控，我國(guó)也不例外。為保證人民群眾的用藥安全性與便利性，國(guó)內(nèi)外制藥公司紛紛開(kāi)始研究用鹽酸去氧腎上腺素替代鹽酸偽麻黃堿作

2、為鼻粘膜收縮劑開(kāi)發(fā)新一代的復(fù)方制劑。
　　氨苯美敏片為新一代不含鹽酸偽麻黃堿的感冒復(fù)方制劑，每片含有對(duì)乙酰氫基酚、鹽酸去氧腎上腺素、氫溴酸右美沙芬及馬來(lái)酸氯苯那敏4種活性成分。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該片劑中的鹽酸去氧腎上腺素很容易發(fā)生顯著降解，給該產(chǎn)品的用藥有效性及安全性帶來(lái)嚴(yán)重威脅。為研究控制鹽酸去氧腎上腺素降解的方法，本文開(kāi)發(fā)了適合于該復(fù)方制劑的基于HPLC的鹽酸去氧腎上腺素潛在降解產(chǎn)物的含量分析方法，該方法能夠同時(shí)測(cè)定該復(fù)方制劑中鹽酸去氧

3、腎上腺素及其潛在的各降解產(chǎn)物的含量并能夠很好符合中國(guó)藥典對(duì)于分析方法驗(yàn)證的要求。采用該含量分析方法及相關(guān)對(duì)照品結(jié)合液相質(zhì)譜聯(lián)用所得到的質(zhì)譜圖證實(shí)了氨苯美敏片中鹽酸去氧腎上腺素的最主要降解產(chǎn)物為去氧腎上腺素馬來(lái)酸加合物。
　　本文發(fā)現(xiàn)普通片劑中常用的潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂能夠顯著加速氨苯美敏片劑中去氧腎上腺素馬來(lái)酸加合物的生成，認(rèn)為其內(nèi)在的反應(yīng)機(jī)理是在固體片劑內(nèi)部的非均相體系中硬脂酸鎂與鹽酸去氧腎上腺素在接觸界面反應(yīng)使先后者脫去鹽酸成為去氧

4、腎上腺素，從而使后者的仲胺基團(tuán)易與馬來(lái)酸發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)生成去氧腎上腺素馬來(lái)酸加合物，進(jìn)一步的試驗(yàn)證實(shí)其他一些能夠降低固體制劑內(nèi)部微環(huán)境pH值的酸性物質(zhì)能夠抑制該加合物的生成，而堿性物質(zhì)則起完全相反的作用，金屬螯合劑則對(duì)該加合物的生成無(wú)明顯抑制作用。
　　為找出一個(gè)能用于氨苯美敏片生產(chǎn)工藝的切實(shí)可行的控制方法，本文嘗試通過(guò)將鹽酸去氧腎上腺素與硬脂酸鎂物理隔離、控制物料中的水分及用其他潤(rùn)滑劑替代硬脂酸鎂等方法，結(jié)果均不理想或者不可

5、行。最后本文基于去氧腎上腺素馬來(lái)酸加合物的生成機(jī)理，給出了保留原配方在該制劑中加入適量酸性輔料調(diào)節(jié)片劑中微環(huán)境pH值來(lái)抑制該雜質(zhì)生成的具體方法。通過(guò)試驗(yàn)比較最終選擇了加入酸性輔料的方式及其合適濃度，發(fā)現(xiàn)在濕法制粒過(guò)程中噴霧加入酸性輔料的水溶液可以更有效地抑制成品中該降解產(chǎn)物產(chǎn)生，另外還指出當(dāng)酸性物質(zhì)的量超過(guò)合適范圍時(shí)，可能導(dǎo)致諸如片劑出現(xiàn)顏色變化、崩解及溶出顯著延緩等并不期望的現(xiàn)象，并對(duì)導(dǎo)致這些現(xiàn)象背后的原因做了初步探討。
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