大學(xué)腎上腺素能藥物

1、腎上腺素能藥物adrenergic drugs,第一節(jié) 去甲腎上腺素的生物合成、 代謝及作用第二節(jié) 腎上腺素受體激動(dòng)劑第三節(jié) 腎上腺素受體拮抗劑,docin/sundae_meng,去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、多巴胺和腎上腺素的生物合成,docin/sundae_meng,NE的生物合成、貯存、釋放和攝取,docin/sundae_meng,NE的代謝,docin/s

2、undae_meng,腎上腺素受體,腎上腺素受體分為兩大類(lèi)a受體： a1（a1A，a1B，a1D） a2（a2A，a2B，a2C）b受體： b1， b2， b3腎上腺素受體的所有已知亞型都屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族G蛋白偶聯(lián)受體超家族均由三部分構(gòu)成：受體蛋白、G蛋白、效應(yīng)器酶系或離子通道。不同的腎上腺素受體亞型偶聯(lián)的G蛋白種類(lèi)不同，激活的酶系不同，產(chǎn)生的第二信使物質(zhì)也不同,docin/sund

3、ae_meng,M受體激活后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),docin/sundae_meng,,腎上腺素受體亞型,docin/sundae_meng,第二節(jié) 腎上腺素受體激動(dòng)劑 adrenergic receptor agonists,擬腎上腺素藥：通過(guò)興奮交感神經(jīng)而發(fā)揮作用的藥物，亦稱(chēng)為擬交感神經(jīng)藥（sympathomimetics），擬交感胺（sympathomimetic amines）和兒茶酚胺（catacholamines）等。直接作用藥

4、間接作用藥混合作用藥,docin/sundae_meng,adrenergic receptor agonists,a1受體激動(dòng)劑：升高血壓和抗休克a2受體激動(dòng)劑：治療鼻粘膜充血、止血和降低眼壓中樞a2受體激動(dòng)劑：降血壓b1受體激動(dòng)劑：強(qiáng)心和抗休克b2受體激動(dòng)劑：平喘和改善微循環(huán)，及防止早產(chǎn)b3受體激動(dòng)劑：尚在研究中，可調(diào)節(jié)人體內(nèi)熱量平衡、葡萄糖代謝、能量消耗，糾正產(chǎn)熱不足，臨床有望用于治療糖尿病和肥胖癥,docin/su

5、ndae_meng,?-受體激動(dòng)劑,?-和b-受體激動(dòng)劑?1-和?2-受體激動(dòng)劑?1-受體激動(dòng)劑?2-受體激動(dòng)劑這些藥物絕大部分具有苯乙醇胺或其類(lèi)似物苯基咪唑啉的基本結(jié)構(gòu)，區(qū)別在于苯環(huán)上羥基、取代胺基和側(cè)鏈上取代基的變化。,docin/sundae_meng,?-和b-受體激動(dòng)劑,,,,,腎上腺素 Epinephrine,麻黃堿 Ephedrine,苯丙醇胺 Phenylpropanolamine,多巴胺 Dopamine,d

6、ocin/sundae_meng,?1-和?2-受體激動(dòng)劑,去甲腎上腺素 Norepinephrine,間羥胺 Metaraminol,四氫唑啉 Tetrahydrozoline,噻洛唑啉 Xylometazoline,docin/sundae_meng,?1-受體激動(dòng)劑,去氧腎上腺素 Phenylephrine,甲氧明 Methoxamine,昔奈福林 Synephrine,去甲苯福林 Norfenefrine,docin/sunda

7、e_meng,?2-受體激動(dòng)劑,羥甲唑啉 Oxymetazoline（外周）,可樂(lè)定 Clonidine（中樞）,甲基多巴 Methyldopa（中樞）,胍法新 Guanfacine（中樞）,docin/sundae_meng,?-受體激動(dòng)劑,代謝穩(wěn)定性易氧化性手性藥物構(gòu)型制備,腎上腺素 麻黃堿,,docin/sundae_meng,,腎上腺素Epinephrine,麻黃堿 Ephedrine,docin/sundae_m

8、eng,Epinephrine的代謝,docin/sundae_meng,Epinephrine的易氧化性,docin/sundae_meng,加熱時(shí)間、pH、溫度及抗氧劑對(duì)Epinephrine氧化速度的影響,,,,docin/sundae_meng,Epinephrine的前藥,地匹福林 Dipivefrin： 穩(wěn)定性增強(qiáng) 透膜吸收改善

9、 作用時(shí)間延長(zhǎng) 治療開(kāi)角型青光眼,docin/sundae_meng,b-碳的構(gòu)型翻轉(zhuǎn),b-碳以R-構(gòu)型為活性體,docin/sundae_meng,腎上腺素受體激動(dòng)劑與其受體的三點(diǎn)結(jié)合模式,,docin/sundae_meng,Epinephrine的合成：手性拆分,docin/sundae_meng,Ephedrine

10、的特點(diǎn),屬于混合作用型藥物 苯環(huán)上不帶有酚羥基，不受COMT的影響，雖作用強(qiáng)度較腎上腺素為低，但作用時(shí)間比后者大大延長(zhǎng)，且具有較強(qiáng)的中樞興奮作用?？诜行?。a-碳上帶有一個(gè)甲基，因空間位阻不易被單胺氧化酶代謝脫胺，也使穩(wěn)定性增加，作用時(shí)間延長(zhǎng)。但a-碳上烷基亦使活性降低，中樞毒性增大。 有兩個(gè)手性中心,docin/sundae_meng,Ephedrine的立體異構(gòu)體,（-）Ephedrine的絕對(duì)構(gòu)型為1R2S，是四個(gè)異構(gòu)體中活

11、性最強(qiáng)的，為臨床主要藥用異構(gòu)體。 b-碳構(gòu)型反轉(zhuǎn)的偽麻黃堿（+）Pseodoephedrine（1S2S），沒(méi)有直接激動(dòng)腎上腺素受體作用，只有間接作用，但中樞副作用也較小，有些復(fù)方感冒藥中用其作鼻充血減輕劑。,docin/sundae_meng,Ephedrine的制備,目前我國(guó)主要從麻黃中分離提取。還可用發(fā)酵法制取。,docin/sundae_meng,b-受體激動(dòng)劑,b1-和b2-受體激動(dòng)劑：副反應(yīng)大b1-受體激動(dòng)劑：主要引起

12、心率增加、心肌收縮力增強(qiáng)等。用作強(qiáng)心藥。b2-受體激動(dòng)劑：舒張支氣管平滑肌，臨床主要用于平喘。少數(shù)品種因?qū)ψ訉m平滑肌或周?chē)芷交∽饔幂^強(qiáng)，臨床也用于抗早產(chǎn)及血管痙攣性疾病。,docin/sundae_meng,b1-受體激動(dòng)劑：多巴酚丁胺 Dobutamine,S(-)：?1、b1-受體激動(dòng)劑 R(+)：?1-受體阻斷劑，弱b1-受體激動(dòng)活性 外消旋體：b1-激動(dòng)效應(yīng)。 Dobutamine易被COMT代謝失活，作

13、用時(shí)間短，不能口服。 主要用于治療心臟手術(shù)后的排出量低的休克或心肌梗死并發(fā)心力衰竭,,docin/sundae_meng,b2-受體激動(dòng)劑,N上取代基對(duì)a-和b-受體效應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)弱有顯著影響。使b-效應(yīng)增強(qiáng)最有效的取代基為異丙基、叔丁基和環(huán)戊基。,docin/sundae_meng,b2-受體激動(dòng)劑,沙丁胺醇 Salbutamol,馬布特羅 Mabuterol,瑞普特羅 Reproterol,利托君 Ritodrine,docin/s

14、undae_meng,b2-受體激動(dòng)劑前藥,比托特羅Bitolterol,可爾特羅 Colterol,docin/sundae_meng,N上取代基對(duì)a-和b-受體效應(yīng)的影響,,,,docin/sundae_meng,苯乙醇胺類(lèi)腎上腺素受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系,docin/sundae_meng,第三節(jié) 腎上腺素受體拮抗劑 adrenergic receptor antagonists,非選擇性?-受體拮抗劑選擇性?1-受體拮抗劑

15、 非選擇性b-受體拮抗劑 選擇性b1-受體拮抗劑,docin/sundae_meng,非選擇性?-受體拮抗劑,酚妥拉明 Phentolamine,妥拉唑啉 Tolazoline,酚芐明 Phenoxybenzamine,docin/sundae_meng,選擇性?1-受體拮抗劑,舒張血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱頸、前列腺和尿道平滑肌的作用，臨床上用于治療高血壓和良性前列腺增生癥，降壓時(shí)不引起反射性心動(dòng)過(guò)速。,哌唑嗪 Pra

16、zosin,特拉唑嗪 Terazosin,多沙唑嗪 Doxazosin,docin/sundae_meng,非選擇性b-受體拮抗劑,芳氧基丙醇胺類(lèi)基本結(jié)構(gòu)對(duì)b1、b2-受體無(wú)選擇性，在治療心血管疾病時(shí)（心律失常，緩解心絞痛以及降低血壓等 ），因同時(shí)阻斷b2-受體而可引起支氣管痙攣和哮喘等副作用。,docin/sundae_meng,非選擇性b-受體拮抗劑,普萘洛爾 Propranolol,噻嗎洛爾 Timolol,美替洛爾

17、Metipranolol,docin/sundae_meng,非選擇性b-受體拮抗劑前藥,波吲洛爾 Bopindolol 長(zhǎng)效,docin/sundae_meng,選擇性b1-受體拮抗劑,苯環(huán)4位取代，N上異丙基,美托洛爾 Metoprolol,阿替洛爾 Atenolol,比索洛爾 Bisoprolol,docin/sundae_meng,超短效b1-受體拮抗劑,利用軟藥設(shè)計(jì)原理，在分子中引入代謝時(shí)易變的基團(tuán),艾司洛爾 E

18、smolol,docin/sundae_meng,b-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),芳氧基丙醇胺的基本結(jié)構(gòu)與b-受體激動(dòng)劑的苯乙醇胺一致,docin/sundae_meng,具苯乙醇胺基本結(jié)構(gòu)的b-受體拮抗劑,索他洛爾Sotalol,拉貝洛爾Labetalol,docin/sundae_meng,b-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),對(duì)芳環(huán)部分的要求不甚嚴(yán)格，可以是苯、萘、芳雜環(huán)和稠環(huán)等。苯環(huán)對(duì)位取代的化合物，通常對(duì)b1-受體具有較好的選擇性。b碳原

19、子的手性要求與b-受體激動(dòng)劑一致，芳氧丙醇胺類(lèi)為S-構(gòu)型，苯乙醇胺類(lèi)為R-構(gòu)型。氨基上取代基亦與b-受體激動(dòng)劑相似，常為仲胺結(jié)構(gòu)，以異丙基或叔丁基取代效果較好，烷基碳原子數(shù)太少或N,N-雙取代，常使活性下降。,docin/sundae_meng,b-受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系,docin/sundae_meng,本章要求,掌握去甲腎上腺素的生物合成及代謝腎上腺素受體的分類(lèi)及其功能腎上腺素受體激動(dòng)劑的類(lèi)型及構(gòu)效關(guān)系腎上腺素、沙丁胺醇、