基于天然降糖活性成分結構改性的新型PTP1B抑制劑的設計、合成及活性初篩.pdf

1、糖尿病是一種威脅著人類健康的全球性慢性疾病，隨著人們社會經濟生活的提高，糖尿病患病率迅速增加的勢頭不容忽視。在糖尿病患者中，II型糖尿?。═2D）所占的比例約為95％。胰島素抵抗（Insulin Resistance）是T2D的主要病理機制。胰島素增敏劑可以提高胰島素刺激靶組織對葡萄糖的利用能力從而降低血糖，成為T2D新藥研究的重點。雖然臨床上已有相當多的降糖藥物用于T2D的治療，但是目前臨床使用的胰島素增敏劑僅僅只有于上世紀90年代上

2、市的雙胍類和噻唑烷二酮類（TZDs）。研究者迫切需要尋找到新一代安全有效的胰島素增敏藥物以滿足那些對雙胍類藥物不再有效或者由于TZDs的禁忌癥而不能使用TZDs的II型糖尿病病人的巨大用藥需求。
　　大量生化實驗、細胞層面研究揭示出蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）是胰島素和瘦蛋白信號傳導通路中的關鍵負調控因子。通過PTP1B抑制劑來抑制PTP1B的活性，從而有效地治療T2D和肥胖癥。目前發(fā)現(xiàn)的許多高效、高選擇性的小分子抑制劑都

3、帶有容易電離的基團，從而導致其不易通過細胞膜生物利用度低難以達到藥用要求。由于目前尚未有PTPlB抑制劑上市，因此開發(fā)具有抑制性、專一性，同時兼具良好藥代動力學性質的小分子PTP1B抑制劑將是今后研究的重點方向。
　　大量研究表明，含五環(huán)三萜母核的萜類天然產物及其衍生物具有廣泛的藥理作用和重要的生物活性，這為體內外具有PTP1B抑制活性的新藥和先導化合物的發(fā)展提供了機遇。雖然已有研究者對五環(huán)三萜類化合物進行結構修飾并開發(fā)出具有潛在

4、PTP1B抑制活性的化合物，但是無可否認，五環(huán)三萜類化合物作為藥物開發(fā)有其天生缺陷，如分子量大、脂水分布系數不良、不易透過細胞膜、口服藥物的生物利用度較低、活性廣泛卻選擇性低，結構修飾空間十分有限。因此，要解決該類化合物的種種成藥弊端，必須對其進行合理結構修飾和結構簡化。
　　本文以五環(huán)三萜類化合物的衍生物G作為先導化合物，通過對先導化合物G與PTP1B的結合模式進行了分析，再借助借助計算機輔助設計手段，對先導化合物 G的結構進行

5、了簡化優(yōu)化，最終設計得出目標化合物T。然后，在合成目標化合物的過程中，在查閱相關文獻及對其進行結構分析的基礎上，通過對具體單步反應條件的不斷摸索，設計了一條切實可行的合成路線，并據此最終成功的合成了4個松香酸衍生物和9個全新結構的目標化合物。同時對所合成的這9個化合物進行了PTP1B抑制活性篩選，其中化合物AA-1具有與先導化合物G相當的PTP1B抑制活性。初步構效關系顯示：a和c部分之間為2個碳是抑制效果是最優(yōu)的；b和c部分之間以酯的