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文檔簡(jiǎn)介
1、目的:
目前臨床上使用的抗痛風(fēng)藥物品種有限,且大多伴有的毒副作用,以非布司他為代表的新型非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑的上市,開(kāi)創(chuàng)了痛風(fēng)治療的新時(shí)代。非布司他作為作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制明確的首創(chuàng)藥物,我們相信運(yùn)用藥物設(shè)計(jì)策略對(duì)它進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,能夠找到活性更好的治療痛風(fēng)藥物。
方法:
綜合非布司他和FYX-051與酶的作用機(jī)制,本文以非布司他為先導(dǎo)化合物,保留其苯基噻唑的母核結(jié)構(gòu),在苯環(huán)的對(duì)位引入各種烷氧
2、取代基,將噻唑環(huán)上的甲基替換為芳雜環(huán)基——噻吩環(huán)、呋喃環(huán),構(gòu)造出類似于吡啶環(huán)的正電性中心而與Mo-pt中心形成共價(jià)鍵,以期設(shè)計(jì)出基于結(jié)構(gòu)和機(jī)制雙重抑制作用的非布司他類似物。由此設(shè)計(jì)了兩個(gè)系列的2-苯基噻唑-5-甲酸類化合物,并與酶進(jìn)行分子對(duì)接研究。
以對(duì)羥基苯甲腈為起始原料,經(jīng)鹵代、烴化、硫代甲?;玫街虚g體3-溴-4-烷氧基苯基硫代甲酰胺,再分別與相應(yīng)的活性磺酸酯中間體進(jìn)行環(huán)合、氰化、水解反應(yīng),合成目標(biāo)化合物。采用牛源的
3、黃嘌呤氧化酶,對(duì)所合成的化合物進(jìn)行體外抑制活性評(píng)價(jià)。
結(jié)果:
設(shè)計(jì)并合成了17個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的化合物,結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR、HRMS和IR確證。體外抑制活性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示,化合物L(fēng)YY-S-004、LYY-S-005和LYY-S-010活性較好,但仍不如非布司他。所合成的化合物噻唑環(huán)4位取代為噻吩環(huán)的系列化合物活性優(yōu)于呋喃環(huán)系列;苯環(huán)對(duì)位取代為異丙基時(shí),兩組系列化合物均顯示較好的活性。
結(jié)論:
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