產(chǎn)前先天性心臟病胎兒的全基因組基因拷貝數(shù)變異分析.pdf_第1頁(yè)
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1、目的:先天性心臟病(CHDs)是指出生前由于各種原因?qū)е碌男呐K、血管結(jié)構(gòu)和功能上的異常疾病,是圍產(chǎn)期胎兒死亡的主要原因,約10%的孕婦因此病而流產(chǎn)。2012年我國(guó)衛(wèi)生部發(fā)布了《中國(guó)出生缺陷防治報(bào)告》,其中提到CHDs患者占我國(guó)出生缺陷人口的27.6%,為發(fā)病率最高的出生缺陷性疾病。CHDs的發(fā)生與環(huán)境因素和遺傳因素都有關(guān)。遺傳因素方面,至今僅明確55個(gè)基因?yàn)镃HDs的致病基因,仍有相當(dāng)一部分基因與CHDs的相關(guān)性有待進(jìn)一步的探究。近五年

2、,人們對(duì)于心臟發(fā)育分子通路的研究越發(fā)深入,多個(gè)研究證實(shí),基因拷貝數(shù)變異(CNV)通過(guò)影響基因的劑量水平或功能改變,與CHDs密切相關(guān)。全基因組微陣列技術(shù)(CMA)的應(yīng)用與推廣,特別是單核苷酸多態(tài)性微陣列技術(shù)(SNP array),正是針對(duì)檢測(cè)CNV發(fā)展起來(lái)的一項(xiàng)分子檢測(cè)技術(shù)。應(yīng)用該技術(shù)研究CHDs可以發(fā)現(xiàn)大量與CHDs相關(guān)的CNV,進(jìn)一步挖掘基因劑量與CHDs的關(guān)系,從而拓展我們對(duì)CHDs發(fā)生的分子機(jī)制認(rèn)識(shí),并發(fā)現(xiàn)可能與CHDs發(fā)生相關(guān)

3、的致病基因。本研究同時(shí)比較了各種分子生物學(xué)技術(shù),特別是SNP array與傳統(tǒng)核型分析技術(shù),在遺傳病因?qū)W檢測(cè)方面的優(yōu)劣勢(shì),通過(guò)探究致病性或潛在致病性CNV與CHDs的相關(guān)性,評(píng)估SNP array等分子生物學(xué)技術(shù)診斷CHDs的臨床應(yīng)用價(jià)值。
  方法:對(duì)44例經(jīng)超聲心動(dòng)圖確診為CHDs,但無(wú)法明確病因的胎兒進(jìn)行遺傳病因?qū)W分析。在超聲引導(dǎo)下,穿刺采集CHDs胎兒的羊水和臍帶血樣本,對(duì)所得樣本行核型分析和SNP array檢測(cè)。根據(jù)2

4、011年美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)委員會(huì)制定的CNV致病性判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行CNV分類,將檢測(cè)所得到數(shù)據(jù)導(dǎo)入多個(gè)CNV數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行比對(duì)分析,同時(shí)結(jié)合實(shí)時(shí)熒光定量PCR和多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)(MPLA)對(duì)罕見(jiàn)CNV進(jìn)行驗(yàn)證及父母溯源分析。通過(guò)以上傳統(tǒng)細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)與分子生物學(xué)相結(jié)合的檢測(cè)策略著重對(duì)CHDs胎兒的染色體畸變與全基因組CNV進(jìn)行檢測(cè)和分析。
  結(jié)果:總共收集經(jīng)超聲心動(dòng)圖確診為CHDs胎兒樣本44例。核型分析發(fā)現(xiàn)異常核型5例,異常檢出率約為

5、11.4%。排除核型分析異常的樣本,應(yīng)用SNP array檢測(cè)其余39例CHDs胎兒,在38例胎兒中檢出CNV,CNV覆蓋率約為97.4%,其中7(17.9%)例胎兒攜帶有異常CNV,包括致病性CNV攜帶者4例和可能致病性CNV攜帶者3例;2(5.1%)例胎兒攜帶有不確定的CNV,其余胎兒均攜帶良性或可能良性CNV。我們檢出的7例攜帶異常CNV的胎兒中,3例胎兒攜帶的罕見(jiàn)CNV未在其他CHDs與CNV研究中被報(bào)道過(guò),分別為16q12.2

6、微缺失,Xp11.4微重復(fù)和Xq28微重復(fù),其中分別包含了三個(gè)與心血管發(fā)育相關(guān)的候選基因:RBL2(16q12.2)、BCOR(Xp11.4)、FLNA(Xq28)。
  結(jié)論:應(yīng)用SNP array技術(shù)檢測(cè)CHDs胎兒攜帶的異常CNV并深入探討CNV與CHDs之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)了三個(gè)可能與心臟發(fā)育或結(jié)構(gòu)功能相關(guān)的基因。本研究結(jié)果對(duì)CHDs相關(guān)的關(guān)鍵基因的定位以及CNV致病機(jī)理的研究都有非常大的推動(dòng)作用。同時(shí),本研究對(duì)4例CHDs胎

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