蘇復(fù)寧洗液膀胱灌注對Wistar大鼠的長期毒性研究.pdf

1、目的：
　　本研究選用Wistar大鼠作為受試對象，觀察蘇復(fù)寧洗液（凍干）連續(xù)重復(fù)膀胱灌注給予Wistar大鼠4w所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)，首先出現(xiàn)那些癥狀、嚴(yán)重程度如何，毒性反應(yīng)累及的主要靶器官及其下一步的毒性發(fā)生發(fā)展情況，并進(jìn)行恢復(fù)期2w的可逆性觀察，以進(jìn)一步了解所發(fā)生毒性反應(yīng)的可逆程度及可能出現(xiàn)的遲發(fā)性毒性反應(yīng)，為臨床一線用藥提供毒理研究資料。
　　方法：
　　選用健康的Wistar大鼠作為研究對象，以試驗組蘇復(fù)寧洗液（

2、凍干）21mg/kg、10.5mg/kg、5.25mg/kg及對照組0.9％氯化鈉注射液為灌注用液，采用隨機(jī)對照研究，膀胱灌注給藥周期為4w。最后一次給藥24h后，每組處死動物2/3（對照組、高劑量組、低劑量組分別為5只，中劑量組為6只），檢測各項指標(biāo)，余下動物停藥后，繼續(xù)觀察2w后再進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測。比較試驗組和對照組大鼠一般行為、攝食量、體重、血液學(xué)、血清生化、臟器重量及系數(shù)、組織病理學(xué)等指標(biāo)的差異。
　　結(jié)果：
　　

3、1、5.25mg/kg組2只大鼠，21mg/kg組1只大鼠，對照組1只大鼠均在給藥期間死亡，10.5mg/kg組大鼠在給藥期間沒有出現(xiàn)死亡，藥物對大鼠攝食量、一般行為及活動影響不明顯，由于死亡動物數(shù)與給藥劑量和給藥時間之間無藥物相關(guān)性，因此推斷動物死亡系非藥物因素所致。
　　2、實驗各組動物體重隨日齡增長而增加，但是在試驗第3天與10天測體重時發(fā)現(xiàn)，21mg/kg組與對照組比較體重的增長速度較為緩慢，差異顯著；試驗第10天與26天

4、測體重時發(fā)現(xiàn)，5.25mg/kg組與對照組比較體重增長速度較為緩慢，差異顯著；恢復(fù)期時僅5.25mg/kg組體重增長速度較對照組緩慢，差異顯著。雖然存在統(tǒng)計學(xué)差異，但無藥物量效關(guān)系。
　　3、對血液學(xué)指標(biāo)的檢測結(jié)果表明，給藥4w末21mg/kg組、10.5mg/kg組PLAT高于對照組，差異顯著，但均在參考值范圍；給藥各劑量組Hb、MCV、MCH均高于對照組，21mg/kg、5.25mg/kg組RBC高于對照組，這些提示蘇復(fù)寧洗液

5、（凍干）可能對促進(jìn)紅細(xì)胞生成有一定作用?；謴?fù)期末檢測各項指標(biāo)與對照組比較均無顯著性差異，無統(tǒng)計學(xué)意義。
　　4、血清生化學(xué)檢測結(jié)果顯示，給藥4w末，21mg/kg組AST、TBIL、TG低于對照組；10.5mg/kg組Cl高于對照組、TC低于對照組，雖有統(tǒng)計學(xué)差異，但無藥物劑量相關(guān)性?；謴?fù)期末，21mg/kg、10.5mg/kg組AST低于對照組；21mg/kg組TP高于對照組；10.5mg/kg組Crea、Glu高于對照組，雖然

6、有統(tǒng)計學(xué)差異，但無藥物量效關(guān)系。
　　5、骨髓檢查結(jié)果表明，給藥4w末21mg/kg組中性中幼粒細(xì)胞、中性桿狀粒細(xì)胞、粒紅比低于對照組，中性晚幼粒細(xì)胞、中性分葉粒細(xì)胞低于對照組，晚幼紅細(xì)胞高于對照組；10.5mg/kg組中性桿狀粒細(xì)胞、粒紅比低于對照組，中性中幼粒細(xì)胞低于對照組，且有顯著性差異，提示蘇復(fù)寧洗液（凍干）可能對促進(jìn)紅細(xì)胞生成有一定作用?；謴?fù)期末檢測各項指標(biāo)與對照組比較均無顯著性差異，無統(tǒng)計學(xué)意義。
　　6、臟器重

7、量及臟器系數(shù)測定結(jié)果顯示，給藥4w末21mg/kg組肝臟重量低于對照組，腦系數(shù)高于對照組；10.5mg/kg組心臟系數(shù)、肺系數(shù)、腦系數(shù)、腎臟重量及系數(shù)高于對照組，雖有統(tǒng)計學(xué)差異，但無藥物劑量相關(guān)性；5.25mg/kg組胸腺重量及系數(shù)高于對照組，雖有統(tǒng)計學(xué)差異，但無藥物劑量相關(guān)性。恢復(fù)期末，各劑量組臟器系數(shù)及重量與對照組比較均未見顯著性差異，無統(tǒng)計學(xué)意義。
　　7、組織病理學(xué)檢查結(jié)果顯示，給藥4w末與對照組比較，高劑量組3只大鼠骨髓

8、紅細(xì)胞增生較為活躍，蘇復(fù)寧洗液（凍干）可能對紅細(xì)胞增生有一定作用，但根據(jù)Fisher精準(zhǔn)檢驗，P﹥0.05，不具有統(tǒng)計學(xué)意義。其余病變臟器，根據(jù)Fisher精準(zhǔn)檢驗，P=1，無統(tǒng)計學(xué)意義。恢復(fù)期結(jié)束，與對照組比較高劑量組未見與受試物有關(guān)的病理改變。
　　結(jié)論：
　　1、蘇復(fù)寧洗液（凍干）連續(xù)膀胱灌注給藥4w，雌性Wister大鼠21mg/kg為相對安全劑量。
　　2、蘇復(fù)寧洗液（凍干）對雌性Wister大鼠紅細(xì)胞生成有