比伐盧定用于初次PCI病人的臨床結局優(yōu)于普通肝素.pdf

1、冠心病(CHD)是最常見的死因之一，世界上每年約有700萬人死于該病，其中大多數死因是急性心肌梗死(AMI)，因此全球范圍內急性心梗的疾病負擔和死亡率都很高。溶栓和原發(fā)性經皮冠狀動脈介入術(PCI)是治療ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的主要方案。
　　目的:評估抗栓治療對于預防急性心肌梗死(AMI)病人在經皮冠狀動脈介入術(PCI)術中和術后發(fā)生不良出血事件的作用?？顾ㄋ幬锏呐R床結局和效果需與其相關的出血并發(fā)癥發(fā)生風險進行權衡

2、對比。本研究旨在比較比伐盧定和普通肝素對行PCI手術的急性心?；颊叩目鼓委熜Ч?，并闡明他們的臨床預后意義。
　　比伐盧定是一種直接凝血酶抑制劑(DTI),經常在侵入性心內手術尤其是PCI背景下用于抗凝。比伐盧定具有獨特的藥理學效用，與其他已知的DTI對比來看，它參與了主要的非器官性消除（蛋白水解），半衰期最短（約25分鐘）。它與凝血酶的相似性介于重組水蛭素（最高）和阿加曲班（最低）之間，而這解釋了為何它的干擾功能性凝血測定的程度

3、介于其他兩種DTI達到的程度之間。PT(1NR)對凝血酶的親和力較高,延長APTT對DTI分子量的要求較低;反過來，APTT延長所需DTI的濃度降低（并且可能是體內效應）導致了PT(INR)縮短不可逆。
　　原發(fā)性PCI是急性心梗病人行PCI術的關鍵性實踐步驟，尤其是當他們的心電圖提示嚴重心臟損害的時候。PCI一般用于遠期心血管事件發(fā)生風險較高的其他形式心梗病人或不穩(wěn)定型心絞痛病人。冠狀動脈旁路移植術(CABG)就是繞過狹窄的動脈

4、形成旁路來進行治療，而PCI則是除此之外的另一個良選。PCI術主要用于已被堵塞的冠脈再通，恢復心臟血供，因此病人不再需要行心臟直視手術。冠脈狹窄甚至堵塞的患者與惡性心絞痛、心梗和瀕死患者類似，PCI對于他們可能是重建血供的最佳選擇。目前，PCI頻繁讓步于支架，比如裸露金屬支架、藥物洗脫支架和完全可吸收的血管支架。急性心梗的病人可能有一部分適合行PCI術，指南和最優(yōu)秀的手術操作也在不斷地發(fā)展。對于嚴重堵塞的病人比如ST抬高型心肌梗死(ST

5、EMI)患者，PCI術可比藥物治療對于提高存活率，減少死亡率、心梗和心絞痛更加關鍵。
　　在美國的大多數心內介入實驗室，比伐盧定主要用于對肝素耐受的病人（肝素誘導的血小板減少綜合癥病史）進行肝素替代治療。然而，比伐盧定的臨床分析證明其對穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和經PCI術的ST段抬高型心肌梗死病人都有穩(wěn)定樂觀的臨床結局。這項治療也遵從了ACC/AHA最新指南對于上述提及的所有情況

6、的一級建議。對于急性冠脈綜合征(ACS)病人，優(yōu)先于介入實驗室的各項抗凝藥物的預處理程度被熱烈地討論。盡管對STEMI病人來說應用抗凝藥物預處理可能有明顯的臨床益處，但問題仍很復雜。預處理可能能夠預防遠期栓塞形成，影響身體自身的纖溶過程和隨后自發(fā)的再灌注，同時減少圍手術期并發(fā)癥。然而心電圖顯示懷疑STMI的病人實際上也可能有著完全正常的冠狀血管。他們的癥狀可能來源于其他的診斷如心包炎、肺栓塞、主動脈夾層、心包填塞等。這些病人若接受抗凝預

7、處理，非但沒有任何好處，還可能對身體有害，尤其是需要做抗栓手術的時候。因此預處理變得更加復雜并且需要謹慎考慮。
　　比伐盧定主要用于FDA首次允許的適應癥，即經皮冠狀動脈腔內成形術（“球囊血管成形術”）中的抗凝治療，也是PCI中最常見的類型。對于接受PCI治療的患有或可能患有肝素誘導型血小板減少癥(HIT)或伴有血栓形成(HITTS)的患者，還可以用比伐盧定進行PCI治療，并提供暫時性糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑治療。比伐盧定發(fā)展計劃使

8、用了一個包含“三重”功效終點加上大量出血的“四重”終點的策略。這一策略預示著將來的重點在于通過減少出血來改善臨床結局。除了總結評估比伐盧定對急性冠脈綜合征（特別是應用PCI）用途的關鍵試驗，我們還評估了比伐盧定作為抗凝劑在體外和非體外循環(huán)心臟手術中的作用，包括HIT和非HIT情況。制劑比伐盧定在大規(guī)模多盲試驗中已被用于減少大出血事件，與普通肝素比較，它一般用于PCI術后的STEMI患者。然而，與比伐盧定治療有關的出血減少是以支架內血栓發(fā)

9、生率增加為代價的。這些試驗中，普通肝素組糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑(GPI)劑量的比例也在變化，從少最到中量再到必須加用。假如GPI治療與出血增加和缺血減少有關，無論觀察到的比伐盧定和普通肝素差異多大，至少在某種程度上比不上普通肝素組更好的GPI治療。比伐盧定現(xiàn)已被FDA批準作為抗凝劑與阿司匹林合用于經PTCA術后且非緊急性PCI術的不穩(wěn)定型心絞痛病人。但比伐盧定不影響PCI術后再狹窄率。
　　為了防止圍手術期血栓形成，抗凝治療對于P

10、CI術必不可少。普通肝素(UFH)和后來新型的低分子量肝素(LMWH)是最常見的一組凝血酶抑制劑(DTI)，但在PCI術中并不是抗凝治療的常規(guī)形式。多方臨床試驗揭示比伐盧定用于ACS患者和經PCI術的患者都是十分安全有效的抗凝劑。這些研究表明出血類并發(fā)癥的減少和以肝素為基礎的治療方法是結果一致的。盡管效用降低，但對于預防血栓并發(fā)癥是有效的。依賴于比伐盧定的消耗花費，ACS和PCI患者糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑的需求量減少和出血率下降產生了一

11、筆劃算的津貼補助。
　　材料和方法:我們進行了一個前瞻性的多中心開放性觀察性研究，將經原發(fā)性PCI術的AMI患者隨機分組，分別單獨給予比伐盧定或普通肝素。2013年6月至2015年7月，總共收集了共639例患者的情況?；颊邅碓从谏綎|省立醫(yī)院，泰安中心醫(yī)院，東營人民醫(yī)院，淄博中心醫(yī)院和青州人民醫(yī)院?？顾ú呗杂尚g者基于他們的個人臨床判斷和患者的經濟負擔能力決定?；颊吣挲g介于18歲至80歲不等。AMI患者入組標準為:胸痛癥狀發(fā)作12小時

12、內，或胸痛持續(xù)12到24小時，ST段抬高或有新發(fā)左束支傳導阻滯的前壁和（或）下壁心梗病人，最終以標準設備進行原發(fā)性PCI。排除標準為:任一試驗用藥的禁忌癥，心源性休克，難控制性高血壓（血壓＞180/110mmHg），前后數月內計劃進行階段性PCI，妊娠或哺乳期婦女，一月內重大手術史，活動性出血或近期大出血或出血因素（胃腸道、泌尿生殖道、顱內出血或結構異常），血紅蛋白＜10g/dL，血小板＜100×109/L，腎功能不全(CCR＜30 m

13、L/min)，轉氨酶水平大于正常最高值的三倍，任何導致不適合做PCI或可能干擾研究的情況，患者不愿或不能簽署知情同意書或者不能隨訪。不符合入組標準的患者被研究組排除，而且無法獲取研究數據或不能隨訪的患者也被排除。因此在排除后，總共459名符合入組標準的病人被納入研究組。研究協(xié)議的每個臨床基地均經人類研究倫理委員會批準，而且遵守了赫爾辛基宣言。所有參與人員均簽署書面通知同意書。
　　患者基于抗凝治療的選擇被分為兩組，其用藥優(yōu)先于導管

14、插入實驗室的血管造影。第一組給予0.75 mg/Kg比伐盧定，繼之在PCI術中輸注1.75 mg/Kg/h，術中輸注時間平均為3小時。當ACT＞225s時將比伐盧定的劑量增至0.3mg/Kg。第二組依據最近的指南給予100 IU/Kg普通肝素靜脈輸注進行單一治療，繼而給予至活化凝血酶原時間(ACT)＞200s的藥物劑量。活化凝血時間(ACT)由HemoTec試驗測出，五分鐘后給予藥物?？寡“瀵煶谈鶕t(yī)院規(guī)程施行。
　　在手術前，

15、所有患者接受了300毫克阿司匹林和300毫克氯吡格雷治療。其他藥物如普拉格雷和替卡格雷在相關中心缺乏實用性，因此不予使用。根據目前的指南，額外的心血管藥物已添加使用。由于成本問題和出血風險的增加，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑(GPI)未被施用。進入部位的選擇，抽吸的使用和支架的類型均符合當地的護理標準，并由術者自行決定。
　　主要綜合的結果是由各種原因的細胞死亡，再梗死，缺血血管的血運重建，中風以及由出血學術研究協(xié)會(BA-RC)（1-

16、5分級）定義的在PCI術后30天內發(fā)生的任何形式的出血導致的多種主要不良心臟或顱腦疾病(MACCE)。嚴重出血被定義為顱內，眼內或腹膜后出血，有明顯臨床出血癥狀并伴有血紅蛋白下降≥5g/dL或血細胞比容絕對值降低≥15％。輕微出血被定義為有臨床明顯出血癥狀但未達到大出血標準的出血。學術研究協(xié)會定義的支架內血栓形成，是額外的較安全的結果。心肌梗塞是兩個或多個相鄰心電圖導聯(lián)中出現(xiàn)新的病理性Q波或 CK-MB比正常值上限至少升高3倍的水平。最

17、終結果由另外的獨立臨床研究組進行單盲結果分類。
　　分析主要是描述性的。分類變量以數量和百分比(％)表示，連續(xù)變量表示為平均值±標準偏差(SD)。應用Fisher精確檢驗的連續(xù)性校正卡方統(tǒng)計進行了分類數據組之間的比較。對單因素方差分析(ANOVA)進行組平均值比較。統(tǒng)計學意義設定為P＜0.05。所有統(tǒng)計學分析均采用Windows（版本20.0）系統(tǒng)中的SPSS軟件進行。
　　結果:中國山東省濟南市的四個獨立中心共有459例患

18、者被納入本研究。223名患者(48.6％)給予比伐盧定治療，其余236名患者(51.4％)接受單一肝素治療。基于入選患者的基線特征和人口學數據總結，比伐盧定組和肝素組平均患者年齡分別為54.16歲和56.19歲。兩個治療組的患者平均年齡相近。比伐盧定組納入137例(61.43％)前壁心肌梗死患者，64例(28.70％)下壁心肌梗死患者和22例(9.87％)前下壁心肌梗死患者。單一肝素組納入156例(66.10％)前壁心肌梗死患者，56例

19、(23.73％)下壁心肌梗死患者和24例(10.17％)下壁心肌梗死患者。兩組的基線特征以及治療均和手術良好匹配。
　　如表2所示，手術并發(fā)癥的發(fā)生率低且組間相似，說明了比伐盧定組和肝素組患者的PCI結果。所有患者均經股動脈介入，而PCI應用于大多數接受藥物洗脫支架的患者。研究藥物的治療依從性很高。比伐盧定組手術成功217例(97.31％)，而肝素組成功227例(96.19％)(P=0.4988)。比伐盧定組和肝素組分別有6例(2

20、.69)和7例(2.97)發(fā)生失敗(P=0.859)。然而，這兩個結果的變化都沒有統(tǒng)計學意義。死亡病例(0:0.85％)和無流量病例(4％:9％)在兩組中相似，在肝素組中慢性病例的百分比略高(7％:16％)，但也未達到統(tǒng)計學意義(P=0.5036，0.192和0.074)。兩組的中風（出血性）和支架內血栓形成發(fā)生率相似（分別為0.9％:2.97％和0.9％:1.27％），統(tǒng)計學差異也不顯著(P=0.2072，P＞1.00)。然而，對于各

21、種原因引起的出血病例，比伐盧定組與肝素組相比有明顯差異（5.38:13.98％;比伐盧定與肝素相對危險度RRR為0.3024;95％CI=0.06347-1.441;P=0.002)。這種差異可歸因于比伐盧定組的所有患者都給予了PCI后比伐盧定輸注。
　　30天后對分為比伐盧定和肝素組的所有患者進行察訪。如圖1A所示，用比伐盧定治療的9例(4.04％)，而僅用肝素治療的患者(4.04％)在30天的主要出血事件（包括進入和非接近部位

22、）均有統(tǒng)計學顯著性差異終點(相對危險度[RR]=0.3810;95％CI=0.1818-0.77983)，P=0.0073)。主要不良心臟或腦部事件發(fā)生率(4.48％:9.32％; RR=0.4329;95％CI=0.2037-0.9200，P=0.0-241)及其各組分在兩組間也有統(tǒng)計學意義（圖1B）。此外，30天后，比伐盧定和肝素組的嚴重出血率差異有統(tǒng)計學意義（0.45與5.51％，RR=0.0814;95％CI=0.01073-0

23、.6175，P=0.0016）（圖1C）。在接受支架的患者中，在單獨使用比伐盧定或肝素治療的患者中，30天支架血栓形成率(0.45:0.85，P=0.9617)均無統(tǒng)計學差異。
　　比伐盧定和肝素組在30天時的心臟和全因死亡率差異無統(tǒng)計學意義。(0.9％:1.27％，P＞1;0.45分別為2.12％，P＞1)。
　　在分別給予比伐盧定和普通肝素的兩組間，中風（出血性）和支架內血栓的發(fā)生率相近（分別是:0.9:2.97％和0.

24、9:1.27％）比較應用比伐盧定和肝素，各種原因所致出血事件體現(xiàn)出很大差別（(5.38:13.98％;相對危險度[RR]比伐盧定比普通肝素，0.3848;95％ Cl=0.2039-0.7262; P=0.002)。9例患者(4.04％)應用比伐盧定治療，25例患者(10.59％)給予單一肝素治療，這其中在最初30天的出血事件（包括給藥處和非給藥處）具有統(tǒng)計學差異(相對危險度[RR]=0.3810;95％CI=0.1818-0.7983

25、)，P=0.0073)。并且，這兩組的主要不良心腦事件和個體疾患的發(fā)生亦有統(tǒng)計學差異(4.48％比9.32％; RR=0.4329;95％ CI=0.2037-0.9200，P=0.0241）。另外，對比比伐盧定和肝素兩組，30天內的嚴重出血事件也存在統(tǒng)計學差異(0.45％比5.51％;RR=0.0814;95％ CI=0.01073-0.6175, P=0.0016)。
　　小結:對于急性冠脈綜合征的患者來說，發(fā)病24小時以上實

26、施PCI手術比立即進行介入治療更容易發(fā)生缺血或出血。單一使用比伐蘆定并不會增加發(fā)生缺血并發(fā)癥的風險。相比較普通肝素聯(lián)合或不聯(lián)合GPI使用的效果，比伐蘆定有相似的對缺血的保護作用，并且與PCI手術實施的時間無關。試驗中與普通肝素聯(lián)合糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑方法相比較，比伐盧定之所以能減少死亡率歸因于對醫(yī)源性出血并發(fā)癥的預防。在成功放入支架的病人中，應用比伐盧定的病人比用肝素聯(lián)合糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑的病人在首個24小時內少了17例支架內血栓

27、的發(fā)生，這是有臨床意義的。
　　這項研究有幾方面限制。首先，研究人群數量有限，鑒于這是一個開放性設計，很可能存在潛在的偏見。其次，由于無法使用篩選日志，研究結果也無法直接歸納。第三，本研究中使用的比伐盧定由跟以前試驗不同的制藥公司（深圳市薩魯士藥業(yè)）制造，但兩者具有相同的分子量，相似的抗凝血酶效用和半衰期。第四，在肝素單藥治療組中，我們使用了推薦指南中100 IU/Kg的肝素劑量，高于以前試驗中使用的劑量，但與最近的BRIGHT試

28、驗一致。其他顯著的局限性包括本試驗機構中普拉格雷和替卡格洛不可用，由于成本問題和患者依從性差而省去使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑(GPI)，以及將所有BARC出血點大致納入原始結果。然而，這些限制并不影響整體研究設計，也不影響研究結果。
　　長期住院（30天）后，比伐盧定使得各種原因導致的出血，嚴重出血以及主要不良冠狀動脈和顱腦事件發(fā)生率顯著降低，這進一步鞏固了其作為新型有效的抗凝血酶藥物的作用，并且使其大大優(yōu)于肝素。這些預期的效果可

29、歸因于PCI后平均三小時的比伐盧定輸注。與以前的試驗相反，該研究還表明，與肝素單一療法相比，比伐盧定療法使支架血栓形成的發(fā)生率較低，這需要進行更廣泛的研究來評估藥物的臨床療效并減少其不良反應。
　　比伐盧定是一種非常有前景的直接凝血酶抑制劑，藥物動力學和藥效學均令人滿意。它在PCI背景下優(yōu)于普通肝素，也可作為肝素聯(lián)合糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑的替代治療應用于非緊急介入情況和HIT患者。同樣地，比伐盧定在PPI中也是安全有效的，但隨機試