BRCA1和TopBP1表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌含鉑方案療效的相關(guān)性研究.pdf

1、背景：肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，其中85％為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），確診時(shí)約65％的患者已屬晚期，無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)。吉西他濱等三代化療藥聯(lián)合鉑類(lèi)組成的一線(xiàn)方案，可改善晚期NSCLC預(yù)后，但有效率仍只有20～40％，5年生存率不到15％，且已進(jìn)入平臺(tái)期，耐藥性是化療失敗的重要原因。細(xì)胞中存在的DNA修復(fù)基因?qū)δ承╊?lèi)型的DNA損傷具有特異性的修復(fù)能力。在腫瘤的治療過(guò)程中，DNA的損傷修復(fù)能力異常增高與腫瘤耐藥性的形成又有著密

2、切關(guān)系。鉑類(lèi)是非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案不可缺少的藥物，鉑類(lèi)藥物通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)親核的DNA結(jié)合，導(dǎo)致DNA鏈間交鏈或鏈內(nèi)交鏈，引起DNA損傷，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。具有較高修復(fù)能力的腫瘤細(xì)胞易于對(duì)化療耐藥，研究提示，DNA修復(fù)基因的表達(dá)狀況可能作為化療療效相對(duì)理想的預(yù)測(cè)因子。BRCA1基因定位于人染色體17q12-21，是一種抑癌基因，阻滯細(xì)胞周期于G/M期，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。 BRCA1通過(guò)與其他修復(fù)因子的直接相互作用或通過(guò)DNA調(diào)控通路中其它

3、基因的表達(dá)水平來(lái)介導(dǎo)損傷修復(fù)，是一個(gè)重要的細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控子。研究發(fā)現(xiàn)上調(diào)BRCA1表達(dá)對(duì)順鉑耐藥增加，認(rèn)為BRCA1的高表達(dá)使細(xì)胞修復(fù)能力增強(qiáng)，從而使細(xì)胞不易被化療藥物殺死導(dǎo)致耐藥，BRCA1低表達(dá)卻不易形成鉑類(lèi)耐藥，增加化療有效的機(jī)率。TopBP1與乳腺癌易感基因1蛋白(Brca1)存在結(jié)構(gòu)上的同源性，表現(xiàn)在TopBP1蛋白包含8個(gè)Brca1羧基末端(BRCT)功能域，BRCT功能域能夠和其他的BRCT功能域、非BRCT功能域以及DN

4、A鏈斷裂區(qū)域結(jié)合，在DNA損傷修復(fù)和細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮作用。TopBP1能與多種蛋白相互作用且有特定的結(jié)合區(qū)域，在維持基因組穩(wěn)定性方面有多種功能。通過(guò)基因、蛋白等生物學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)篩選出最能夠從臨床治療中獲益的個(gè)體或人群，對(duì)于實(shí)現(xiàn)NSCLC個(gè)體化治療至關(guān)重要。本文通過(guò)回顧性研究評(píng)估BRCA1和TopBP1表達(dá)與NSCLC預(yù)后及含鉑方案治療效果的相關(guān)性。
　　目的：探討DNA損傷修復(fù)蛋白BRCA1和TopBP1表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌(No

5、n-smallcell lung cancer，NSCLC)含鉑方案療效的相關(guān)性。
　　方法：回顧性收集2008年1月～2012年12月我院診斷為非小細(xì)胞肺癌、采用含鉑方案治療的患者資料及病理組織標(biāo)本，以免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)BRCA1和TopBP1表達(dá)，評(píng)價(jià)BRCA1和TopBP1表達(dá)與NSCLC臨床特征的相關(guān)性，并以Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)和COⅩ回歸風(fēng)險(xiǎn)比例模型評(píng)價(jià)BRCA1和TopBP1表達(dá)與NSCLC含鉑方案治療

6、效果的相關(guān)性。
　　結(jié)果：共101例NSCLC患者納入研究，腫瘤組織中BRCA1和TopBP1表達(dá)存在顯著相關(guān)(P＜0.001，r=0.326);BRCA1和TopBP1與年齡、性別、吸煙狀況、病理類(lèi)型、臨床分期均無(wú)明顯相關(guān)性(P＞0.05);BRCA1表達(dá)陰性患者生存期顯著高于陽(yáng)性患者（中位OS34 vs.21 months，HR1.913，95％CI:1.161～3.150，P=0.011）。TopBP1表達(dá)陰性患者生存期顯著

7、高于陽(yáng)性患者(中位OS36 vs.23 months，HR1.931,95％CI:1.157～3.224，P=0.012)。BRCA1和TopBP1表達(dá)與疾病進(jìn)展時(shí)間無(wú)顯著相關(guān)性(P＞0.05)。
　　結(jié)論：研究表明BRCA1和TopBP1在NSCLC腫瘤組織中的表達(dá)存一定的相關(guān)性，并且與NSCLC患者以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療的療效以及預(yù)后密切相關(guān)。BRCA1和TopBP1的表達(dá)對(duì)疾病進(jìn)展時(shí)間無(wú)顯著的影響，但陰性患者相對(duì)于陽(yáng)性患者預(yù)后更