黃藤素微丸膠囊的制備及質(zhì)量評價研究.pdf

1、黃藤素具有抗菌、抗病毒，抗心律失常，提高免疫力等多種生理活性，但黃藤素由于水溶性差和首過效應強烈，導致生物利用度低。本研究先通過黃藤素原料藥的藥代動力學研究，獲得藥代動力學參數(shù)，根據(jù)獲得的藥代動力學參數(shù)選擇劑型及輔料。通過正交設計，優(yōu)化黃藤素微丸膠囊的處方工藝。從多方面多角度，制定黃藤素微丸膠囊質(zhì)量標準。以黃藤素微丸膠囊為受試制劑，片劑為參比制劑，研究黃藤素微丸膠囊相對生物利用度，對黃藤素微丸膠囊進行體內(nèi)評價。研究摘要如下：
　　

2、 1.黃藤素藥代動力學研究。建立了黃藤素血藥濃度測定的HPLC-MS/MS方法，該方法專屬性強，在規(guī)定條件下不受其它內(nèi)源性物質(zhì)干擾，靈敏性高，最低定量限可達0.2ng/ml，在0.2-125ng/ml范圍內(nèi)，線性關系良好，平均方法回收率為103.43％、日內(nèi)和日間精密度RSD均小于11.5％，黃藤素和內(nèi)標的平均萃取回收率分別為74.59％、82.13％，血漿樣品能穩(wěn)定存在不同的貯存條件下，建立的分析方法能滿足黃藤素藥代動力學研究的要求

3、。分別給予大鼠60mg/kg、120mg/kg、240mg/kg低、中、高三劑量的黃藤素原料藥，按照建立的分析方法，計算血藥濃度，運用DAS2.0分析數(shù)據(jù)，記錄藥代動力學參數(shù)，并分析各參數(shù)的意義。AUC0-∞與劑量之比接近相等，表明黃藤素在體內(nèi)為線性藥代動力學過程。
　　 2.黃藤素微丸膠囊處方工藝研究?？紤]到黃藤素吸收差，加入吐溫-80、PEG-4000作為吸收促進劑，根據(jù)多次預實驗的結(jié)果，確定了四個基本處方，根據(jù)圓整度、收率

4、、外觀確定基本處方。通過單因素考察發(fā)現(xiàn)考查發(fā)現(xiàn)，微晶纖維用量、滾圓速率、潤濕劑的用量對黃藤素的質(zhì)量影響很大，以圓整度、收率綜合評分，采用L9(34)的正交設計，確定最佳處方工藝為微晶纖維用量33％、滾圓速率為32Hz、潤濕劑用量為215mg。按照最優(yōu)的處方，生產(chǎn)三批樣品，并對三批樣品進行初步評價，三批產(chǎn)品符合藥典關于膠囊的要求。
　　 3.黃藤素微丸膠囊質(zhì)量評價研究。通過化學、紫外、高效液相鑒別，考查輔料對黃藤素的含量測定的干擾

5、，實驗表明，輔料不干擾含量測定。對三批樣品進行裝量差異檢查，結(jié)果三批樣品裝量符合藥典要求。對微丸樣品進行酸破壞，堿破壞試驗，降解產(chǎn)物不干擾黃藤素的測定；黃藤素微丸樣品自身對照試驗，發(fā)現(xiàn)黃藤素微丸中雜質(zhì)含量小于3％。建立黃藤素HPLC含量測定方法，該方法選擇345nm為吸收波長，確定黃藤素微丸前處理方法為：加1％鹽酸甲醇20ml，超聲處理20min，放冷至室溫，用1％鹽酸甲醇稀釋至刻度，濾過，取續(xù)濾液1ml，定容至25ml，即得，耐用性試

6、驗，確定色譜條件為：ZorBaxEclipseXDB-C18柱(4.6×250mm，5μm)；流動相為：乙腈-0.4％磷酸(25:75)；流速1.0ml/min；柱溫40℃；測定波長345nm，黃藤素微丸的輔料不干擾黃藤素測定，在0.0110～0.1754mg/m范圍內(nèi)，線性關系良好，精密度RSD為2.23％，重復性RSD為0.33％，黃藤素樣品至少能穩(wěn)定24h，平均加樣回收率為100.10％，符合黃藤素微丸膠囊含量測定要求。
　

7、　 4.黃藤素微丸膠囊相對生物利用度研究。建立了黃藤素血藥濃度測定的HPLC-MS/MS方法，該方法專屬性強，在規(guī)定條件下不受其它內(nèi)源性物質(zhì)干擾，靈敏性高，最低定量限可達0.2ng/ml，在0.2-125ng/ml范圍內(nèi)，線性關系良好，平均方法回收率為101.42％、日內(nèi)和日間精密度RSD均小于8％，黃藤素和內(nèi)標的平均萃取回收率分別為73.33％、83.22％，血漿樣品能穩(wěn)定存在不同的儲存條件下，建立的分析方法能滿足黃藤素相對生物利用