連翹苷元固體自微乳膠囊的制備及其質(zhì)量研究.pdf

1、連翹苷元多存在于連翹干燥果實中，為雙環(huán)氧木脂素類化合物單體，具有多種藥理作用，如治療類風濕性關節(jié)炎、風濕性關節(jié)炎、抗腫瘤、抗氧化、抗肝損傷、抗肝衰竭、降血脂等。大鼠藥理實驗表明，連翹苷元可顯著提高關節(jié)炎大鼠的痛閾值，降低足脹值并可降低炎癥因子TNF-a的作用。但是連翹苷元水溶性低，為進一步制劑開發(fā)帶來了極大的挑戰(zhàn)，限制了連翹苷元的臨床應用。自微乳藥物傳遞系統(tǒng)一般由三種組分構成，分別為油相、表面活性劑、助表面活性劑，在胃腸蠕動提供的作用力

2、下和胃腸液相互作用進而發(fā)生自乳化，所形成的液滴粒徑細小均一，藥物存在于其中溶解度得到明顯提高，體內(nèi)吸收及生物利用度顯著增加。但是液體自微乳存在穩(wěn)定性差、劑型單一、不易儲存的問題，將自微乳（SMEDDS）結合相應的固體吸附劑和制備技術制備為固體自微乳劑型可以提高液體自微乳的穩(wěn)定性，增加劑型的多樣性，提高患者的順應性，使之更好的應用于臨床。本研究的目的就是將連翹苷元開發(fā)成固體自微乳制劑(S-SMEDDS)。
　　本課題采用HPLC法分

3、別建立了連翹苷元固體自微乳膠囊含量測定方法、連翹苷元固體自微乳膠囊溶出度測定方法，并建立高效液相梯度洗脫方法對連翹苷元及固體自微乳膠囊的有關物質(zhì)含量進行分析測定。經(jīng)方法學驗證，所建立的分析方法，準確、可靠、穩(wěn)定，適用于連翹苷元的體外分析控制。
　　考察了連翹苷元的基本理化特性，如熔點、在不同有機溶劑中的溶解度、在不同自微乳輔料中的平衡溶解度、以及連翹苷元原料藥相應的粉體學參數(shù)、在不同pH溶液中的油水分配系數(shù)，并分別采用油相和表面活

4、性劑配伍實驗、偽三元相圖繪制實驗、乳化分級實驗，以組分相容性、微乳區(qū)面積、乳化性質(zhì)以及對原料藥的溶解度為指標，最終確定Capryol90、K40、HP分別為油相、表面活性劑、助表面活性劑。將以上組分分別作為偽三元相圖的三個頂點，采用origin8.0軟件繪制相圖，確定最終的微乳區(qū)面積。以星點設計-效應面優(yōu)化法設計13組實驗組合繼續(xù)優(yōu)化處方，考察因素為油相含量和Km，考察指標為粒徑、Zeta電位、平衡溶解度。之后考察了液體自微乳的制備工藝

5、，并對液體自微乳進行初步的質(zhì)量、穩(wěn)定性研究。
　　采用固體吸附法制備連翹苷元S-SMEDDS。考察了藥劑學常用固體載體對連翹苷元液體自微乳的最大吸附量及溶出度，篩選出Neusilin US2為最佳的固體載體，以流動性、溶出度、裝量為考察指標，篩選出連翹苷元載藥液體自微乳和Neusilin US2的比例為7:3，最終確定一粒膠囊的裝量為連翹苷元15.00mg，Capryol90114.12mg、K40158.69mg、HP182.4

6、1mg、Neusilin US2201.52mg。在確定制備工藝后，分別考察連翹苷元固體自微乳、物理混合物、原料藥膠囊在水、0.1M HCL(pH1.0)、pH4.0醋酸鹽緩沖液及pH6.8 PBS緩沖液中的溶出情況，結果表明連翹苷元固體自微乳膠囊的溶出度明顯優(yōu)于其他兩種，顯著提高了連翹苷元的溶出度。將固體自微乳粉末裝填進膠囊后，按藥典規(guī)定考察其外觀性狀、裝量差異，結果均符合要求，重分散性結果表明連翹苷元固體自微乳加水稀釋后粒徑為26.

7、45nm，PDI0.076。分別采用傅里葉紅外光譜、差示掃描量熱、粉末X射線衍射分析方法對其進行分析鑒定，結果表明連翹苷元和固體載體之間可能存在相互作用力，且藥物發(fā)生了晶型轉(zhuǎn)變，以非晶態(tài)的形式存在于固體自微乳中。
　　測定三批連翹苷元固體自微乳膠囊的含量及溶出度，含量均一，在pH6.8介質(zhì)中溶出度達到90％以上，影響因素實驗表明連翹苷元固體自微乳膠囊存在一定的吸濕性，儲存時應注重濕度條件的控制，6個月加速實驗結果表明，在濕度75±