雷公藤甲素納米凝膠的構(gòu)建及其透皮轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制研究.pdf

1、雷公藤甲素(Triptolide，TPL)是中藥雷公藤的主要活性成分，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)等作用，常用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮膚濕疹、免疫抑制、腎病綜合癥及惡性腫瘤等疾病的治療，具有良好的效果。但雷公藤制劑口服存在著較大的毒性反應(yīng)，其消化系統(tǒng)和泌尿生殖系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為35.8％和22.8％，嚴(yán)重限制了其臨床應(yīng)用。外用雷公藤經(jīng)皮給藥制劑是降低其毒副反應(yīng)發(fā)生的有效途徑，但因?yàn)槔坠偌姿氐乃苄圆?，在?jīng)皮給藥時(shí)難以透過皮膚，

2、影響了藥物療效的發(fā)揮。因此，采用納米制劑技術(shù)，研制開發(fā)雷公藤甲素新型納米經(jīng)皮給藥系統(tǒng)對(duì)于更好的發(fā)揮其臨床療效具有重要意義。
　　本研究制備雷公藤甲素經(jīng)皮給藥制劑雷公藤甲素納米乳和雷公藤甲素納米凝膠，并對(duì)制劑在體外的透皮特性進(jìn)行了表征。采用Franz擴(kuò)散池、皮膚微透析等方法對(duì)其透皮行為進(jìn)行研究。建立小鼠耳慢性皮炎濕疹模型，對(duì)其藥效學(xué)進(jìn)行考察。采用電鏡、光譜分析和熒光顯微鏡等方法對(duì)皮膚結(jié)構(gòu)變化進(jìn)行考察，闡明納米載體促透機(jī)理和體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)特

3、性。
　　本研究第一部分以O(shè)/W型納米乳、納米凝膠作雷公藤甲素經(jīng)皮給藥的載體，制備雷公藤甲素納米乳、納米凝膠透皮制劑，并對(duì)其體外釋放、透皮特性等進(jìn)行表征。納米凝膠可以使藥物穩(wěn)定釋放，在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持有效血藥濃度。與雷公藤甲素凝膠相比，雷公藤甲素納米凝膠和雷公藤甲素納米乳的經(jīng)皮累積透過量顯著增大。
　　本研究第二部分建立雷公藤甲素的LC/MS測(cè)定方法，采用皮膚、血液雙位點(diǎn)同步微透析技術(shù)取皮下組織液和血液來進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。研

4、究結(jié)果表明:雷公藤甲素納米乳、納米凝膠的AUC0-∞、Cmax、MRT大于雷公藤甲素-凝膠。
　　本研究第三部分以7％的2，4-二硝基氯苯丙酮溶液使小鼠致敏，用0.3％的2，4-二硝基氯苯溶液激發(fā)來建立小鼠耳慢性皮炎濕疹模型，考察雷公藤甲素納米凝膠對(duì)小鼠耳部皮膚紅斑及腫脹度的影響。并且采用ELISA法測(cè)定小鼠血清中IFN-γ、IL-4和IL-8等細(xì)胞因子濃度，對(duì)雷公藤甲素納米凝膠藥效學(xué)進(jìn)行考察。雷公藤甲素納米凝膠對(duì)小鼠皮炎/濕疹模

5、型具有良好的治療效果，高、中劑量的雷公藤甲素納米膠凝劑能顯著改善小鼠耳朵皮炎/濕疹炎癥和水腫性紅斑的癥狀，并能降低IFN-γ和IL-4的表達(dá)。同時(shí)，雷公藤甲素納米凝膠比雷公藤口服片劑引起的胃腸損傷更小。
　　本研究的第四部分制備雷公藤甲素納米乳、雷公藤甲素納米凝膠，采用掃描電鏡(SEM)和HE染色研究了納米乳和納米凝膠對(duì)皮膚表面的影響。通過差示掃描量熱法(DSC)和傅里葉變換紅外光譜法(FTIR)研究納米乳和納米凝膠的促透機(jī)理。并

6、采用熒光顯微鏡對(duì)其體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)特性進(jìn)行研究。雷公藤甲素納米載體通過角質(zhì)層的水合作用和脂質(zhì)、角蛋白結(jié)構(gòu)的改變來降低角質(zhì)層的屏障功能，從而促進(jìn)藥物的經(jīng)皮滲透。皮膚轉(zhuǎn)運(yùn)特性研究顯示，香豆素-6首先進(jìn)入角質(zhì)層，然后擴(kuò)散到活性表皮。熒光大部分保留在毛囊中，顯示藥物主要通過皮膚附屬器經(jīng)皮吸收。
　　本研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明將雷公藤甲素制成納米乳、納米凝膠后有利于雷公藤甲素的透皮吸收;且納米凝膠表現(xiàn)出更高的滲透性，能夠顯著增加藥物在皮膚中的滯留量，納米凝

7、膠的藥代動(dòng)力學(xué)曲線更加平緩，有利于減少藥物在特定器官的蓄積，提高用藥安全性;外用雷公藤甲素納米凝膠具有良好的抗皮炎濕疹作用，且對(duì)胃腸道的損傷比口服給藥小;載體的促透機(jī)制主要是由于角質(zhì)層的水合作用和脂質(zhì)、角蛋白結(jié)構(gòu)的改變以及更好的皮膚的流動(dòng)性，藥物主要通過皮膚附屬器官來經(jīng)皮吸收，這將為雷公藤甲素臨床提供一種新的載體、對(duì)于更好的發(fā)揮臨床療效具有重要意義。
　　本研究對(duì)于闡明經(jīng)皮給藥的納米載體的促透機(jī)理，設(shè)計(jì)和開發(fā)新型中藥經(jīng)皮給藥制劑具