天然產(chǎn)物鬼臼毒素的衍生合成和活性篩選.pdf

1、目的：天然產(chǎn)物提取物鬼臼毒素有顯著的抗腫瘤療效，以鬼臼毒素為先導(dǎo)化合物的合成上市藥物如依托泊苷、替尼泊苷、以及磷酸依托泊苷在臨床中成為一線抗腫瘤藥物，但是其自身的胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、水溶性差等副反應(yīng)以及長(zhǎng)期應(yīng)用出現(xiàn)的耐藥性問(wèn)題成為其廣泛應(yīng)用的限制因素。因此針對(duì)以上問(wèn)題，課題組以合成副作用毒性更低、抗多藥耐藥的高效抗腫瘤藥物為目的，合成新類型鬼臼毒素衍生物。
　　內(nèi)容：通過(guò)前期對(duì)鬼臼毒素的結(jié)構(gòu)修飾我們發(fā)現(xiàn)，鬼臼毒素 C-4位連接氮

2、原子與呋喃環(huán)有較高的抗腫瘤活性，但是出現(xiàn)了動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)代謝較快的問(wèn)題，如何減緩體內(nèi)代謝成為課題組的一大問(wèn)題，而能否替換呋喃環(huán)為其他雜環(huán)或者電子等排體為設(shè)計(jì)思路之一，另外由于前期所引入片段多為極性較小，且酸性物質(zhì)居多，符合多數(shù)合成案例，能否嘗試連接極性較大，且含堿性的基團(tuán)成為本文的設(shè)計(jì)思路之一，克服鬼臼毒素耐藥性的問(wèn)題也是需解決的重點(diǎn)問(wèn)題，擬通過(guò)引入具有抗多藥耐藥上市藥物片段也是本論文采取的研究策略之一。
　　方法：課題組結(jié)合國(guó)內(nèi)外

3、相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)合科室對(duì)已合成的衍生物進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系與藥理作用機(jī)制探究，以鬼臼毒素和4'-去甲表鬼臼毒素為先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)合成了四個(gè)系列共36個(gè)全新化合物，其中A系列化合物利用縮合反應(yīng)及席夫堿反應(yīng)的方法合成了含吲哚環(huán)以及呋喃環(huán)結(jié)構(gòu)的鬼臼毒素衍生物；B系列化合物利用氨基酸保護(hù)、縮合反應(yīng)等合成了含噻吩環(huán)、噻唑環(huán)等五元環(huán)狀結(jié)構(gòu)的鬼臼毒素衍生物，C系列化合物利用 CDI成脲反應(yīng)合成了含有苯胺、芐胺以及相關(guān)取代基的鬼臼毒素衍生物，D系列化合物利用酸酐法

4、等合成了含有鏈狀仲胺和環(huán)狀仲胺的脲類鬼臼毒素衍生物。用MTT比色法進(jìn)行目標(biāo)化合物體外腫瘤細(xì)胞篩選，以臨床上治療小細(xì)胞肺癌的一線化療藥依托泊苷作為陽(yáng)性對(duì)照，篩選出比陽(yáng)性藥活性更好的藥物，作為下一階段體內(nèi)試驗(yàn)的目標(biāo)化合物。
　　結(jié)果：總共設(shè)計(jì)合成了36個(gè)全新的鬼臼毒素衍生物，通過(guò)1H-NMR、13C-NMR、HR-ESI-MS對(duì)化合物進(jìn)行表征，均未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，通過(guò)體外腫瘤細(xì)胞藥理活性測(cè)試發(fā)現(xiàn)化合物A-4, A-7, B-2, C-1,

5、 C-2, C-4, D-4有更高的抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的活性，具有進(jìn)一步進(jìn)行體內(nèi)抗腫瘤試驗(yàn)的潛力，化合物B-7, B-9, C-7與依托泊苷有著相當(dāng)?shù)捏w外抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性，具有進(jìn)一步進(jìn)行細(xì)胞毒性測(cè)試的需要。化合物A-3, A-7, C-3具有良好的水溶性和較高的活性且對(duì)耐藥的K562/A02細(xì)胞仍保持不錯(cuò)的活性，具有進(jìn)一步研究的前景。
　　結(jié)論：本文所合成的36個(gè)全新的鬼臼毒素衍生物，其中活性較好的有A-4, A-7, B-2,